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2-[[2-乙氧基-4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]氨基]-5,11-二氢-5,11-二甲基-6H-嘧啶并[4,5-B][1,4]苯并二氮杂卓-6-酮

用途

XMD8-92 是一种选择性的 ERK5/BMK1 抑制剂，K_d 为 80 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
1234480-50-2

[ 中文名 ]:
2-[[2-乙氧基-4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]氨基]-5,11-二氢-5,11-二甲基-6H-嘧啶并[4,5-B][1,4]苯并二氮杂卓-6-酮

[ 英文名 ]:
XMD8-92

[英文别名 ]:

XMD8-92

生物活性

[ 描述 ]:

XMD8-92 是一种选择性的 ERK5/BMK1 抑制剂,Kd 为 80 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> ERK

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> ERK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

BMK1:80 nM (Kd)

[体外研究]

XMD8-92对BMK1表现出最大的亲和力,测得的解离常数(Kd)为80nM,而DCAMKL2,TNK1和PLK4的Kd分别为190,890和600nM。 XMD8-92使用KiNativ方法对HeLa细胞裂解液中的所有可检测激酶进行分析,发现BMK1的选择性比最有效的脱靶TNK1(IC50 =10μM)高1.5倍,IC50为1.5μM。 )和ACK1(又名TNK2,IC50 =18μM)。其他弱的脱靶包括RSK1的激酶结构域2和RSK2,PIK4A和PIK4B以及FAK。值得注意的是,XMD8-92在高达50μM时没有显着抑制MEK5 [1]。 XMD8-92在针对402种激酶的体外ATP位点竞争结合测定中以及针对HeLa细胞裂解物中的所有可检测激酶的KiNativ方法中显示对BMK1的高选择性。 XMD8-92阻断EGF诱导的BMK1活化,IC50为240 nM,浓度高达5μM时,XMD8-92对EGF激活ERK1/2没有抑制作用[2]。

[体内研究]

XMD8-92显着抑制体内肿瘤生长95％。在给予单次静脉内或口服剂量的Sprague-Dawley大鼠中评估XMD8-92的药代动力学。发现XMD8-92具有26mL/min/kg的2.0小时半衰期。 XMD8-92具有中等组织分布,计算的分布体积为3.4L/kg。 XMD8-92具有高口服生物利用度,吸收剂量的69％。在单次口服剂量2mg/kg后,在30分钟内观察到约500nM的最大血浆浓度,在给药后8小时剩余34nM。在耐受性实验中,在整个14天内维持高血浆药物浓度(在IP给药50mg/kg后约10μM)。 XMD8-92表现出良好的耐受性,小鼠看起来健康,没有任何痛苦的迹象。在XMD8-92处理的小鼠中没有观察到脉管系统不稳定[1]。免疫活性和免疫缺陷小鼠中的XMD8-92处理分别阻断肺和宫颈异种移植肿瘤的生长95％。 XMD8-92在肺癌和宫颈异种移植肿瘤模型中的显着抗肿瘤作用是由于XMD8-92通过PML抑制诱导的p21检查点蛋白抑制肿瘤细胞增殖的能力,以及阻断BMK1在肿瘤相关血管生成中的作用。。此外,小鼠中的BMK1敲除(KO)导致完全且不可逆地去除BMK1蛋白,而小鼠中的XMD8-92处理仅抑制BMK1的活性,这是可逆的。其次,在BMK1 KO小鼠中观察到的脉管系统不稳定性可能是由于缺乏BMK1的C末端非激酶结构域,其在动物的XMD8-92处理期间仍然存在[2]。

[激酶实验]

XMD8-92的KiNativ谱分析用ATP和ADP酰基磷酸酯 - 脱硫生物素进行，具有以下修饰。将HeLa细胞裂解物（5 mg / mL总蛋白）在XMD8-92存在下以50μM，10μM，2μM，0.8μM和0μM孵育15分钟，然后加入ATP或ADP酰基磷酸盐探针（ 5μM最终探针浓度）。所有反应均一式两份进行。探针反应进行10分钟，通过加入尿素终止反应并进行MS分析。通过LC-MS / MS在线性离子阱质谱仪上使用时间分段的“目标列表”分析样品，所述“目标列表”被设计用于收集可在HeLa细胞裂解物中检测的所有激酶肽 - 探针缀合物的MS / MS谱。通过先前对HeLa裂解物的详尽分析来生成和验证该目标列表。每种激酶肽 - 探针缀合物最多四个特征碎片离子用于提取每种激酶的信号，并且处理的抑制剂与对照（未处理的）裂解物的比较允许精确测定每个点处的％抑制。描述这种目标质谱方法细节的手稿正在准备中[1]。

[动物实验]

将小鼠[1]将5×105个HeLa细胞重悬浮于DMEM中，并皮下注射到6周龄Nod / Scid小鼠的右胁腹（第0天）。在肿瘤细胞注射后的第二天（第1天），将小鼠随机分成2组（6只动物，XMD8-92,1-28天，18只动物，对照）。 XMD8-92（1-28天）组每天腹膜内以50mg / kg的剂量用XMD8-92治疗。对照组每天接受载体溶液的注射作为对照。在第7天，将对照组随机分成2组（6只动物，XMD8-92,7-28天，12只动物，对照）。并且在第14天，将剩余的对照组随机分成2组（6只动物，XMD8-92,14-28天，6只动物，对照）。 XMD8-92在XMD8-92（7-28天）和XMD8-92（14-28天）组中的治疗分别在第7天和第14天开始。使用卡尺测量肿瘤大小，并确定肿瘤体积[1]。

[参考文献]

[1]. Yang Q, et al. Pharmacological inhibition of BMK1 suppresses tumor growth through promyelocytic leukemia protein.Cancer Cell. 2010 Sep 14;18(3):258-67.

[2]. Yang Q, et al. Targeting the BMK1 MAP kinase pathway in cancer therapy. Clin Cancer Res. 2011 Jun 1;17(11):3527-32.

[3]. Umapathy G, et al. The kinase ALK stimulates the kinase ERK5 to promote the expression of the oncogene MYCN in neuroblastoma. Sci Signal. 2014 Oct 28;7(349):ra102.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
741.8±70.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₆H₃₀N₆O₃

[ 分子量 ]:
474.555

[ 闪点 ]:
402.4±35.7 °C

[ 精确质量 ]:
474.237946

[ PSA ]:
97.44000

[ LogP ]:
1.14

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.6 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.655

[ 储存条件 ]:
-20℃

安全信息

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

文献

Dual role of ERK5 in the regulation of T cell receptor expression at the T cell surface.

J. Leukoc. Biol. 99 , 143-52, (2016)

Regulation of the levels of the TCR/CD3 complex at the cell surface is critical to proper T cell development and mature T cell activation. We provide evidence that the MAPK ERK5 regulates the surface ...

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