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优立替尼

优立替尼用途

VRT752271 是一种可逆的，ATP 竞争性的 ERK1，ERK2 抑制剂，对 ERK2 的 IC₅₀ 值 < 0.3 nM。

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优立替尼名称

[ CAS 号 ]:
869886-67-9

[ 中文名 ]:
优立替尼

[ 英文名 ]:
Ulixertinib (BVD-523)

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

ulixertinib
VRT752271
BVD-523

优立替尼生物活性

[ 描述 ]:

Ulixertinib (VRT752271) 是一种可逆的,ATP 竞争性的 ERK1,ERK2 抑制剂,对 ERK2 的 IC50 值 < 0.3 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> ERK

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> ERK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

ERK2:0.3 nM (IC50, at KM ATP (60 μM))

ERK1

[体外研究]

Ulixertinib(VRT752271)是一种可逆的ATP竞争性ERK1和ERK2激酶抑制剂,对ERK2的IC50 <0.3 nM [2]。

[体内研究]

在药代动力学研究中,发现该测定的灵敏度和特异性足以准确表征Ulixertinib在Balb/C小鼠中的血浆药代动力学[1]。

[激酶实验]

使用ADP Glo Kinase Assay试剂盒进行MEK自磷酸化测定。活化的MEK蛋白在内部表达和纯化。在由50mM Tris（pH 7.5），10mM MgCl 2,0.1mM EGTA，10mM DTT和0.01％吐温20组成的测定缓冲液中制备酶和底物溶液。在测定缓冲液中制备6nM MEK蛋白质并分配2μL进入含有测试和参照对照化合物的384孔白色小体积培养基结合板的每个孔中。向化合物板给药12点剂量响应曲线，从10μM降至0.0625nM，以计算化合物IC 50，测定中的总DMSO浓度为1％。在室温下将酶和化合物预孵育15分钟后，向孔中加入2μL在测定缓冲液中的20μMUltraPure ATP溶液，并且在添加之前使反应在室温下进行90分钟。用4μLADPGlo试剂R1淬灭反应。将板在室温下孵育45分钟，然后加入8μL激酶检测试剂，然后使发光信号平衡60分钟，然后在Pherastar读板仪上读板。

[细胞实验]

在由DMEM，10％（v / v）胎牛血清和1％（v / v）L-谷氨酰胺组成的细胞培养基中培养A375细胞。收获后，将细胞分配到黑色的384孔Costar平板中，在总体积为40μL的细胞培养基中每孔产生200个细胞，并在37℃，90％相对湿度和5％CO 2下旋转过夜。孵化器。将测试化合物和参考对照物直接加入细胞板中，加入内部308孔中。将细胞在从30μM至0.03nM的12个点范围内给药，以计算化合物IC50，测定中的总DMSO浓度为0.3％。然后将细胞板在37℃下温育72小时。将细胞固定并通过加入20μL12％甲醛的PBS / A（4％终浓度）和1：2000稀释的Hoechst 33342，室温孵育30分钟进行染色，然后用PBS / A洗涤。使用Cellomics ArrayScanTM VTI成像平台对染色的细胞板进行细胞计数。还将第0天细胞板固定，染色并读取以产生细胞计数基线，用于确定化合物细胞毒性作用以及抗增殖作用。

[参考文献]

[1]. Kumar R, et al. Determination of ulixertinib in mice plasma by LC-MS/MS and its application to a pharmacokinetic study in mice. J Pharm Biomed Anal. 2016 Jun 5;125:140-4.

[2]. Ward RA, et al. Structure-Guided Design of Highly Selective and Potent Covalent Inhibitors of ERK1/2. J Med Chem. 2015 Jun 11;58(11):4790-801.

[相关活性小分子]

优立替尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
682.8±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₁H₂₂Cl₂N₄O₂

[ 分子量 ]:
433.331

[ 闪点 ]:
366.8±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
432.111969

[ PSA ]:
90.04000

[ LogP ]:
5.16

[ 外观性状 ]:
粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.2 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.650

[ 储存条件 ]:
-20℃

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优立替尼合成路线

详细合成路线

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