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VX11e

VX11e用途

VX-11e 是一种高效的,具有选择性的,可口服的 ERK 抑制剂,Ki 值 < 2 nM。

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VX11e名称

[ CAS 号 ]:
896720-20-0

[ 中文名 ]:
4-[2-[(2-氯-4-氟苯基)氨基]-5-甲基-4-嘧啶]-1H-吡咯-2-羧酰胺

[ 英文名 ]:
VX-11e

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

pyrimidylpyrrole,11e
VX-11e
CS-0995
TCS ERK 11e
VX11E

VX11e生物活性

[ 描述 ]:

VX-11e 是一种高效的,具有选择性的,可口服的 ERK 抑制剂,Ki 值 < 2 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> MAPK/ERK信号通路 >> ERK

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> ERK

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

ERK2:2 nM (Ki)

GSK3:395 (Ki)

AURA:540 (Ki)

CDK2:852 (Ki)

[体外研究]

VX-11e在HT29细胞增殖试验中有活性(IC50 = 48 nM)[1]。

[体内研究]

VX-11e在大鼠和小鼠中都是口服生物可利用的[1]。 VX-11e(50mg/kg,po)导致对pRSK的强烈抑制,并抑制携带人黑色素瘤RPDX肿瘤的NSG小鼠中的肿瘤生长。 VX-11e与BKM120显着改善肿瘤生长抑制[2]。

[激酶实验]

通过分光光度偶联酶测定法测定化合物对ERK2的抑制。在该测定中，将固定浓度的活化的ERK2（10nM）与各种浓度的化合物在DMSO（2.5％）中孵育10分钟。在30℃，0.1mol / L HEPES缓冲液，pH = 7.5，含有10mM MgCl 2,2.5mM磷酸烯醇丙酮酸，200μMNADH，150μg/ mL丙酮酸激酶，50μg/ mL乳酸脱氢酶和200μMerktide肽。通过添加65μMATP启动反应。监测340nM下吸光度的降低速率。

[细胞实验]

通过3H-胸苷掺入测量细胞增殖。使用含有10％FBS的生长培养基RPMI 1640将细胞以10,000个细胞/孔的浓度接种在96孔板中。加入系列稀释的化合物。将细胞和化合物在37℃培养箱中温育48小时。 48小时后，向各孔中加入0.4μCi的3H-胸苷8小时，然后返回37℃培养箱。使用Tomtec 96孔细胞收集器收获细胞，并使用Wallac 1205 BETAPLATE液体闪烁计数器测定CPM。

[动物实验]

在治疗实验之前，使用NSG小鼠在体内扩增人黑素瘤RPDX肿瘤。将从早期小鼠传代中存放的汇集的肿瘤块植入50只NSG小鼠（1:10扩增）中。当达到方案允许的最大体积（1,000mm 3），消化并作为活细胞储存时，收获这些肿瘤。该原料的较大部分保留为主库，另一部分以1：5的比例植入NSG小鼠中以用于治疗实验。扩张阶段处于连续药物压力下，PLX4720 200ppm化学添加剂饮食在大约临床血浆水平。 PLX4720的血浆水平（7天后为103.7μg/ mL±3.2）与使用vemurafenib 960 mg每日两次（130.6μg/ mL±71.78）治疗的患者的稳态水平相似。当肿瘤每卡尺测量达到200mm 3时，将动物随机分成治疗组，然后进行3天的治疗。每个卡尺测量每周评估肿瘤大小两次。处理两周后或必要时用于动物福利处死小鼠。当如所示实现肿瘤控制时，延长给药时间。肿瘤组织在福尔马林中保存（用于FFPE）并在液氮中快速冷冻用于蛋白质提取。最后一次给药后4小时处死治疗组。

[参考文献]

[1]. Aronov, Alex M., et al. Structure-Guided Design of Potent and Selective Pyrimidylpyrrole Inhibitors of Extracellular Signal-Regulated Kinase (ERK) Using Conformational Control. Journal of Medicinal Chemistry (2009), 52(20), 6362-6368.

[2]. Krepler C, et al. Personalized Preclinical Trials in BRAF Inhibitor-Resistant Patient-Derived Xenograft Models Identify Second-Line Combination Therapies. Clin Cancer Res. 2016 Apr 1;22(7):1592-602.

[相关活性小分子]

VX11e物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₄H₂₀Cl₂FN₅O₂

[ 分子量 ]:
500.352

[ 精确质量 ]:
499.097809

[ PSA ]:
102.93000

[ LogP ]:
5.09

[ 折射率 ]:
1.674

[ 储存条件 ]:
2-8°C

VX11e

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