(S)-3-((s)-2-(2-(2-叔丁基苯基氨基)-2-氧代乙酰氨基)丙酰胺)-4-氧代-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)戊酸

Emricasan (PF 03491390)是不可逆的 pan-caspase 抑制剂。

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 胱天蛋白酶

研究领域 >> 癌症

Caspase

Emricasan(IDN-6556)具有口服活性,可长时间保留在肝脏中。在喂食HFD的小鼠中TUNEL阳性细胞显着增加5倍,并且在Emricasan治疗下减少。根据这一观察结果,HFD喂养的小鼠中caspase-3和-8分别增加1.5倍和1.3倍,并且通过Emricasan治疗显着降低[1]。当通过多种给药途径比较疗效时,给予Emricasan ip ,po,im或iv(0.03-3 mg/kg)。以DEVD-AMC切割测量的胱天蛋白酶3样活性在最高剂量的Emricasan(3mg/kg)后剂量依赖性地降低92.5％。 Emricasan最初在肝损伤的α-Fas模型中测试,显着的肝细胞凋亡和6小时内的ALT活性峰值。在施用α-Fas后立即腹膜内给予Emricasan,在6小时后测量ALT活性,以剂量依赖性方式降低,ED50值为0.08(0.06-0.12)mg/kg [2]。 Emricasan是一种高选择性泛半胱天冬酶抑制剂,具有不可逆的抑制作用和显着的首过效应。在移植到免疫缺陷小鼠的同系小鼠胰岛和人胰岛中,移植后给予7天的Emricasan(ip,20mg/kg)与载体相比导致糖尿病逆转率显着增加[3]。

小鼠[1]雄性C57BL / 6J小鼠是年龄匹配的并且在大约12-16周龄时使用。研究了四组（n = 60），每组15只小鼠。第1组和第3组接受常规食物。第2组和第4组接受HFD并将50g / L（蔗糖）加入饮用水中20周。第3组和第4组接受Emricasan 0.3mg / kg /天口服，第1组和第2组接受载体。以0.3mg / kg的剂量口服施用Emricasan对应于在α-Fas诱导的肝损伤模型中预防肝损伤的ED90值。在0,5,10,15和20周测量总体重。大鼠[2]在异氟烷麻醉下将雄性Sprague-Dawley大鼠在颈动脉中插管，并在给药前使其恢复至少1天。在给予Emricasan（iv，sc，po或ip）后2至240分钟从颈动脉插管取血（100μL/样品）。制备血清并立即冷冻直至分析。在测量门静脉和全身血液中药物浓度的研究中，从门静脉和下腔静脉同时对各个大鼠（每个时间点三只动物）放血。在胆汁排泄研究中，在冰上24小时静脉内和口服给予Emricasan（10mg / kg）后，从胆总管收集胆汁并冷冻直至分析。

[1]. Barreyro FJ, et al. The pan-caspase inhibitor Emricasan (IDN-6556) decreases liver injury and fibrosis in a murine model of non-alcoholic steatohepatitis. Liver Int. 2015 Mar;35(3):953-66.

[2]. Hoglen NC, et al. Characterization of IDN-6556 (3-[2-(2-tert-butyl-phenylaminooxalyl)-amino]-propionylamino]-4-oxo-5-(2,3,5,6-te trafluoro-phenoxy)-pentanoic acid): a liver-targeted caspase inhibitor. J Pharmacol Exp Ther. 2004 May;309(2):634-40.

[3]. McCall M, et al. The caspase inhibitor IDN-6556 (PF3491390) improves marginal mass engraftment after islet transplantation in mice. Surgery. 2011 Jul;150(1):48-55.

[4]. Tian J, et al. Combination of Emricasan with Ponatinib Synergistically Reduces Ischemia/Reperfusion Injury in Rat Brain Through Simultaneous Prevention of Apoptosis and Necroptosis. Transl Stroke Res. 2017 Nov 4.

Z-VAD-FMK | 贝尔纳卡桑(VX-765) | Q-VD-Oph | Z-DEVD-FMK | Z-IETD-FMK | 牛磺熊去氧胆酸钠 | Ac-DEVD-CHO | 4-(苯基甲基)-1-哌嗪乙酸 2-[[2-羟基-3-(2-烯丙-1-基)苯基]亚甲基]酰肼 | BOC-d-FMK | 牛磺鹅去氧胆酸 | 20(S)-人参皂苷Rh2 | 2-HBA | 生物素VAD-FMK | EP1013 | 人参皂苷Rh4