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4-(苯基甲基)-1-哌嗪乙酸 2-[[2-羟基-3-(2-烯丙-1-基)苯基]亚甲基]酰肼

用途

PAC-1 是一种 procaspase-3 激活剂，诱导癌细胞凋亡，EC₅₀ 为 2.08 μM。

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名称

[ CAS 号 ]:
315183-21-2

[ 中文名 ]:
4-(苯基甲基)-1-哌嗪乙酸 2-[[2-羟基-3-(2-烯丙-1-基)苯基]亚甲基]酰肼

[ 英文名 ]:
PAC-1

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

PAC-1
PAC1
PAC-1,PAC1
PAC 1

生物活性

[ 描述 ]:

PAC-1 是一种 procaspase-3 激活剂,诱导癌细胞凋亡,EC50 为 2.08 μM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 细胞凋亡 >> 胱天蛋白酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

Procaspase-3:2.08 μM (EC50)

[体外研究]

PAC-1激活procaspase-3,EC50为2.08μM。 PAC-1表现出增强的锌螯合能力(EC50 =7.08μM)。 PAC-1诱导白血病细胞死亡,IC50为4.03μM,这与其他研究者报道的值一致。 PAC-1处理还导致其他恶性细胞以浓度依赖性方式死亡,IC50为4.03至53.44μM。 15种恶性细胞系中的总平均IC50对于WF-210为0.88mM,对于PAC-1为19.40μM。相反,正常人细胞(PBL,L-02,HUVEC和MCF 10A)对WF-210的敏感性比PAC-1低2.6倍(平均IC50 =412.34μM)(平均IC50 =158.29μM)[ 1]。 Procaspase活化化合物-1(PAC-1)是第一个发现的直接激活caspase的化合物。 PAC-1处理上调多种细胞系中的Ero1α,而Ero1α的沉默显着抑制ER从细胞内释放钙和细胞死亡[2]。

[体内研究]

为了评估WF-210对恶性肿瘤生长的体内作用,我们检测了WF-210在小鼠Hep3B和MDA-MB-435异种移植模型中抑制肿瘤生长的能力。这两种细胞系以相对高的水平表达procaspase-3。允许由肝癌细胞Hep3B的异种移植物诱导的肿瘤发展并生长至100mm 3的大小,之后每天给予WF-210(2.5mg/kg)或PAC-1(5.0mg/kg)两周。通过静脉内(iv)给药。如PAC-1和WF-210所示,显着抑制Hep3B肿瘤异种移植物的生长[1]。

[激酶实验]

将各种浓度的WF-210或PAC-1加入到含有50mM HEPES，0.1％CHAPS，10％甘油，100mM NaCl，0.1mM EDTA，10mM DTT pH 7.4的缓冲液中的procaspase-3中，并孵育12小时。在37°C。最终体积为10mL，procaspase-3的最终浓度为1mM。然后加入40mL含有50mM HEPES pH 7.4,100mM NaCl，10mM DTT，0.1mM EDTA二钠盐，0.10％CHAPS，10％甘油的缓冲液中的底物Ac-DEVD-pNA（终浓度0.4mM）。在405nm处读取板的吸光度总共1小时。每个孔的线性部分的斜率被确定为酶活性[1]。

[细胞实验]

使用MTT方法或Cell Titer-Glo发光测定法测量细胞活力。对于MTT测定，将细胞（1×10 5个细胞/ mL）接种到96孔培养板中。孵育过夜后，用各种浓度的试剂（PAC-1，WF-210或其他试剂）处理细胞24或72小时。然后向每个孔中加入10mL MTT溶液（在PBS中2.5mg / mL），并将板在37℃下再温育4小时。离心（2500rpm，10分钟）后，吸出含有MTT的培养基，加入100mL DMSO。用Biotek Synergy HT读数器在570nm处测量每个孔的光密度。 Cell Titer-Glo试剂盒用于确定细胞内ATP作为活细胞生物标志物的相对水平[1]。

[动物实验]

小鼠[1]确定WF-210，活人胆囊癌GBC-SD细胞（每只小鼠5×106/100 mL PBS），人乳腺癌MDA-MB-435细胞的体内抗肿瘤活性（1×每只小鼠107/100 mL PBS），人肝癌Hep3B细胞（每只小鼠5×106/100 mL PBS）和人乳腺癌MCF-7细胞（每只小鼠1×107/100 mL PBS）皮下注射（sc）进入7至8周龄雄性SCID小鼠或Balb / c裸鼠的右侧腹侧。在注射前通过台盼蓝染色确认细胞数。特别地，MCF-7异种移植小鼠也在隔天给予激素17-β-雌二醇（3mg / kg）。当平均sc肿瘤体积达到100mm 3时，将小鼠随机分成各种治疗组和对照组（每组8只小鼠）。用卡尺每两天测量肿瘤大小（计算体积=最短直径2×最长直径/ 2）。每两天记录一次体重，饮食消耗和肿瘤大小。两周或四周后，处死小鼠并切除肿瘤并储存在-80℃直至进一步分析。

[参考文献]

[1]. Wang F, et al. A novel small-molecule activator of procaspase-3 induces apoptosis in cancer cells and reduces tumor growth in human breast, liver and gallbladder cancer xenografts. Mol Oncol. 2014 Dec;8(8):1640-52.

[2]. Seervi M, et al. ERO1α-dependent endoplasmic reticulum-mitochondrial calcium flux contributes to ER stress and mitochondrial permeabilization by procaspase-activating compound-1 (PAC-1). Cell Death Dis. 2013 Dec 19;4:e968.

[3]. Putt KS, et al. Small-molecule activation of procaspase-3 to caspase-3 as a personalized anticancer strategy. Nat Chem Biol. 2006 Oct;2(10):543-50.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.1±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₃H₂₈N₄O₂

[ 分子量 ]:
392.494

[ 精确质量 ]:
392.221222

[ PSA ]:
68.17000

[ LogP ]:
4.26

[ 外观性状 ]:
white

[ 折射率 ]:
1.597

[ 储存条件 ]:
Store at +4°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: ≥10mg/mL

安全信息

[ 符号 ]:

GHS07, GHS09

[ 信号词 ]:
Warning

[ 危害声明 ]:
H302-H315-H319-H335-H400

[ 警示性声明 ]:
P261-P273-P305 + P351 + P338

[ 个人防护装备 ]:
dust mask type N95 (US);Eyeshields;Gloves

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xn,N

[ 风险声明 (欧洲) ]:
22-36/37/38-50/53

[ 安全声明 (欧洲) ]:
26-36/37-60-61

[ 危险品运输编码 ]:
UN 3077

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