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恩杂鲁胺

恩杂鲁胺用途

Enzalutamide (MDV3100) 是一种雄激素受体 (androgen receptor (AR)) 拮抗剂,在LNCaP前列腺细胞中抑制AR 的 IC50 值为36 nM。

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恩杂鲁胺名称

[ CAS 号 ]:
915087-33-1

[ 中文名 ]:
4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺

[ 英文名 ]:
Enzalutamide (MDV3100)

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

MDV3100
MDV 3100
Enzalutamide
Enzalutamidum
Xtandi
UNII-93T0T9GKNU
Enzalutamida
[14C]-Enzalutamide
MDV-3100

恩杂鲁胺生物活性

[ 描述 ]:

Enzalutamide (MDV3100) 是一种雄激素受体 (androgen receptor (AR)) 拮抗剂,在LNCaP前列腺细胞中抑制AR 的 IC50 值为36 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 其他 >> 雄激素受体

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 36 nM (androgen-receptor, in LNCaP cells)[1]

[体外研究]

在去势抵抗的LNCaP/AR细胞(AR过表达)中,恩杂鲁胺与比卡鲁胺在16β-[18 F]氟-5α-DHT(18-FDHT)的竞争测定中对AR具有更大的亲和力。而Enzalutamide在LNCaP/AR前列腺细胞中没有显示出激动作用。恩杂鲁胺拮抗前列腺特异性抗原(PSA)和跨膜丝氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)的诱导,与亲本LNCaP细胞中的合成雄激素R1881组合。恩杂鲁胺抑制突变AR蛋白的转录活性(W741C,Trp741突变为Cys)[1]。恩杂鲁胺还可以阻止核转位和共激活剂募集配体-受体复合物[2]。

[体内研究]

Enzalutamide在携带LNCaP/AR异种移植物的去势雄性小鼠中以10mg/kg的剂量诱导大的肿瘤消退[1]。恩杂鲁胺在静脉和口服剂量为0.5-5 mg/kg时显示出剂量依赖性的药代动力学[4]。

[细胞实验]

LNCaP细胞（107细胞/条件）在补充有5％炭化血清的RPMI培养基中生长22天，然后用DMSO或1nM R1881处理，与抗雄激素（DMSO，1μM比卡鲁胺，10μM比卡鲁胺，1μMRD162）组合。，10μMRD162,1μMMDV3100或10μMMDV3100）8小时。收获等分试样的细胞用于PSA和TMPRSS2 mRNA的qRT-PCR。使用1％多聚甲醛将剩余的细胞交联10分钟，然后加入甘氨酸并将样品离心（4℃，4000rpm，5分钟）以停止进一步交联。使用染色质免疫沉淀测定试剂盒进行染色质免疫沉淀。通过实时PCR扩增免疫沉淀的DNA。引物是PSA增强子前向-ATGTTCACATTAGTACACCTTGCC和反向TCTCAGATCCAGGCTTGCTTACTGTC和TMPRSS2增强子前向-TGGTCCTGGATGATAAAAAAAGTTT和反向-GACATACGCCCCACAACAGA [1]。

[动物实验]

小鼠[3]在5天的适应期后，阉割5至9周龄的雄性CB17SCID小鼠，并在接种肿瘤细胞之前再恢复5天。共表达外源AR的LNCaP细胞和AR依赖性报道构建体ARR2-Pb-Luc（LNCaP-AR-Lux细胞）用于产生人前列腺癌的异种移植模型。植入前，通过加入胰蛋白酶-EDTA制备LNCaP-AR-Lux细胞，用完全培养基洗涤，收集并以20×10 6个细胞/ mL重悬。将细胞悬浮液用Matrigel稀释至2×10 6个细胞/0.2mL，并在肩胛上区域皮下递送。当治疗开始（80天）时，监测肿瘤生长至100mm 3的体积。观察到LNCaP-AR-Lux细胞的肿瘤摄取率在70％至80％之间。用数字卡尺每周测量体重和肿瘤体积（宽度2×长度/ 2）两到三次，并测定平均肿瘤体积。将试验药物在吐温80：PEG 400中稀释，并在4℃下储存直至通过口服强饲法给药。每组小鼠（n = 7）每天用1,10或50mg / kg恩杂鲁胺，载体对照或50mg / kg比卡鲁胺治疗连续28天。在治疗期结束时或当肿瘤体积超过1,000mm 3时，对动物实施安乐死并收集血液和组织样品用于分析。大鼠[4]雄性SD大鼠（n = 3）通过尾静脉（静脉内）和通过1mg / kg的口服强饲法施用恩杂鲁胺，并在给药后保持在代谢笼中。在给药后的以下时间间隔收集尿液和粪便样品：0-2,2-4,4-6,6-10,10-24,24-48和48-72小时。用蒸馏水冲洗代谢笼，并在72小时时将残留物加入尿液样品中。为了提取粪便中存在的恩杂鲁胺，将样品用50％甲醇剧烈摇动12小时。

[参考文献]

[1]. Tran C, et al. Development of a second-generation antiandrogen for treatment of advanced prostate cancer. Science, 2009, 324 (5928), 787-790.

[2]. Scher HI, et al. Antitumour activity of MDV3100 in castration-resistant prostate cancer: a phase 1-2 study. Lancet, 2010, 375(9724), 1437-1446.

[3]. Guerrero J, et al. Enzalutamide, an androgen receptor signaling inhibitor, induces tumor regression in a mouse model of castration-resistant prostate cancer. Prostate. 2013 Sep;73(12):1291-305.

[4]. Kim TH, et al. Pharmacokinetics of enzalutamide, an anti-prostate cancer drug, in rats. Arch Pharm Res. 2015 Nov;38(11):2076-82.

[相关活性小分子]

恩杂鲁胺物理化学性质

[ 密度 ]:
1.5±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₁H₁₆F₄N₄O₂S

[ 分子量 ]:
464.436

[ 精确质量 ]:
464.093018

[ PSA ]:
108.53000

[ LogP ]:
2.13

[ 折射率 ]:
1.630

[ 储存条件 ]:
室温，干燥

恩杂鲁胺安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

[ 海关编码 ]:
2933990090

恩杂鲁胺合成路线

详细合成路线

恩杂鲁胺上下游产品

恩杂鲁胺上游产品

恩杂鲁胺下游产品

恩杂鲁胺海关

[ 海关编码 ]: 2933990090

[ 中文概述 ]:
2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

[ Summary ]:
2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%