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马拉维若

马拉维若用途

Maraviroc是选择性的CCR5拮抗剂,具有抑制 HIV 的活性。

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马拉维若名称

[ CAS 号 ]:
376348-65-1

[ 中文名 ]:
马拉维若

[ 英文名 ]:
Maraviroc

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Maraviroc
maroviroc
Celsentri

马拉维若生物活性

[ 描述 ]:

Maraviroc是选择性的CCR5拮抗剂,具有抑制 HIV 的活性。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> CCR

信号通路 >> 免疫及炎症 >> CCR

信号通路 >> 抗感染 >> HIV

研究领域 >> 炎症/免疫

[ 靶点 ]

MIP-1α-CCR5:3.3 nM (IC50, in HEK-293 cell membrane)

RANTES-CCR5:5.2 nM (IC50, in HEK-293 cell membrane)

MIP-1β-CCR5:7.2 nM (IC50, in HEK-293 cell membrane)

HIV-1 (Ba-L):1.1 nM (IC50, in PM-1 cells)

[体外研究]

Maraviroc是一种选择性CCR5拮抗剂,具有强效的抗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)活性。 Maraviroc抑制趋化因子诱导的细胞内钙重新分布的下游事件,针对MIP-1β,MIP-1α和RANTES获得的IC50为7至30nM。当使用分离的多个(合并的)供体PBMC(IC90,3.1 nM)在5天抗病毒测定中测量时,Maraviroc在低纳摩尔浓度下对HIV-1 Ba-L(实验室适应的R5菌株)具有活性(IC90),单供体PBMC(IC90,1.8 nM)或PM-1细胞(IC90,1.1 nM)[1]。

[体内研究]

静脉内给药后,大鼠和狗的清除值均为中等至高(分别为74和21mL/min/kg)。 Maraviroc在两个物种中的分布均适中(4.3至6.5升/ kg)。 maraviroc的半衰期值在大鼠中为0.9小时,在狗中为2.3小时。口服给药(2mg/kg)后,Cmax(256ng/mL)发生1.5小时。给药后,生物利用度为40％。对于大鼠,口服给药后在门静脉中获得的浓度的研究表明,约30％的给药剂量是从肠道吸收的[1]。在DSS/TNBS结肠炎和转移模型中,Maraviroc通过选择性地减少携带CCR5的白细胞的募集来减弱肠道炎症的发展[2]

[激酶实验]

基本上使用稳定表达受体或其膜制剂的完整HEK-293细胞测量125 I标记的MIP-1α，MIP-1β和RANTES与CCR5的结合。简而言之，将细胞重悬于结合缓冲液（含有1mM CaCl 2,5mM MgCl 2和0.5％牛血清白蛋白[BSA]的50mM HEPES并调节至pH 7.4）至2×10 6个细胞/ mL的密度。对于膜制剂，将磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤的细胞重悬于裂解缓冲液（20mM HEPES，1mM CaCl 2,1片剂，每50mL，pH 7.4; Boehringer）中，然后在Polytron手持式均质器中均质化。，超速离心（40,000×g，30分钟），并在结合缓冲液中重新悬浮至蛋白质浓度为0.25mg / mL（在96孔板的每个孔中使用12.5μg膜蛋白）。制备125 I-放射性标记的MIP-1α，MIP-1β和RANTES，并在测定中在结合缓冲液中稀释至终浓度为400pM。向每个孔中加入适当的maraviroc稀释液至终体积为100μL，将测定板温育1小时，并通过预封闭和洗涤的Unifilter板过滤内容物，在过夜干燥后计数[1]。

[细胞实验]

将HEK-293细胞等分试样（100μL，1×10 6个细胞/ mL）接种到聚-D-赖氨酸包被的板中，并在37℃下孵育过夜。将可溶性重组人CD4（sCD4）（在培养基中稀释至4.5nM）和HIV-1 gp120的1：1混合物在室温下孵育15分钟，然后在稀释的存在下加入PBS洗涤的细胞中。 maraviroc能够确定IC50。将测定板在37℃下孵育1小时并洗涤。将Eu3 +标记的抗gp120抗体（在测定缓冲液中1/500稀释）加入每个孔（50μL）中并孵育1小时。在加入增强溶液（200μL/孔）和测量Eu3 +荧光（Victor2多标记计数器;“铕”方案）之前，用洗涤缓冲液洗涤板三次。非特异性结合作为在没有与sCD4预孵育的情况下与细胞一起孵育的gp120的荧光测量[1]。

[动物实验]

大鼠和狗[1]对雄性Sprague-Dawley大鼠进行单次静脉内和口服给药后，使用马拉维罗进行临床前药代动力学研究（静脉内给予1 mg / kg体重[iv]和口服给予10 mg / kg [po] ]; n = 2）和雄性比格犬（0.5mg / kg iv和2mg / kg po; n = 4）。血浆样品在给药后长达24小时，并且使用特定的高效液相色谱 - 串联质谱分析测定未改变的马拉维罗的浓度。小鼠[2]从6-10周龄的CCR5 - / - 小鼠或野生型对照小鼠（每组n = 8）收集脾细胞，并通过细胞分选分离幼稚CD4 + CD45RB高T细胞。然后将总共3×105个CD45RB高细胞静脉内注射到Rag1 - / - 小鼠中，随后称重并每20天评估粪便评分以评估IBD发展。为了研究Maraviroc是否从转移性结肠炎引起的肠道炎症中拯救，Rag1 - / - 小鼠注射CD4 + CD45RB - / - T细胞，34天后随机分入对照组（无需进一步治疗，n = 6）或治疗用Maraviroc，50 mg / kg / d Maraviroc口服（n = 4）3周，每周5 d。

[参考文献]

[1]. Dorr P, et al. Maraviroc (UK-427,857), a potent, orally bioavailable, and selective small-molecule inhibitor of chemokine receptor CCR5 with broad-spectrum anti-human immunodeficiency virus type 1 activity. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Nov;49(11):472

[2]. Mencarelli A, et al. Highly specific blockade of CCR5 inhibits leukocyte trafficking and reduces mucosal inflammation in murine colitis. Sci Rep. 2016 Aug 5;6:30802.

[3]. Romero-Sánchez MC, et al. Effect of maraviroc on HIV-disease progression-related biomarkers. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Nov;56(11):5858-64.

[4]. Huilin Mou, et al. NRSF and CCR5 Established Neuron-glia Communication during Acute and Chronic Stresses. Journal of Drug Metabolism & Toxicology. January 10, 2016.

[相关活性小分子]

马拉维若物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 熔点 ]:
79-81ºC

[ 分子式 ]:
C₂₉H₄₁F₂N₅O

[ 分子量 ]:
513.666

[ 精确质量 ]:
513.327942

[ PSA ]:
63.05000

[ LogP ]:
3.60

[ 外观性状 ]:
棕色固体

[ 折射率 ]:
1.628

[ 储存条件 ]:
Store at +4°C

马拉维若安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xn

[ 风险声明 (欧洲) ]:
48/22

[ 安全声明 (欧洲) ]:
22-36

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

[ 海关编码 ]:
2934999090

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马拉维若上游产品

马拉维若下游产品

马拉维若海关

[ 海关编码 ]: 2934999090

[ 中文概述 ]:
2934999090. 其他杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途

[ Summary ]:
2934999090. other heterocyclic compounds. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

马拉维若文献

Serum amyloid A chemoattracts immature dendritic cells and indirectly provokes monocyte chemotaxis by induction of cooperating CC and CXC chemokines.

Eur. J. Immunol. 45(1) , 101-12, (2015)

Serum amyloid A (SAA) is an acute phase protein that is upregulated in inflammatory diseases and chemoattracts monocytes, lymphocytes, and granulocytes via its G protein-coupled receptor formyl peptid...

Procoagulant and proinflammatory effects of red blood cells on lipopolysaccharide-stimulated monocytes.

J. Thromb. Haemost. 13 , 1676-82, (2015)

We aimed to evaluate the mechanisms underlying the effects of red blood cells (RBCs) on the reactivity of monocytes to lipopolysaccharide (LPS) stimulation.Measurements of tissue factor (TF) antigen a...

Antiviral characteristics of GSK1265744, an HIV integrase inhibitor dosed orally or by long-acting injection.

Antimicrob. Agents Chemother. 59(1) , 397-406, (2014)

GSK1265744 is a new HIV integrase strand transfer inhibitor (INSTI) engineered to deliver efficient antiviral activity with a once-daily, low-milligram dose that does not require a pharmacokinetic boo...

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