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LY-364947

LY-364947用途

LY-364947 是一种有效的,ATP 竞争性的 TGFβR-I 抑制剂,IC50 值为 59 nM,是对 TGFβR-II 选择性的 7 倍。

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LY-364947名称

[ CAS 号 ]:
396129-53-6

[ 中文名 ]:
4-[3-(2-吡啶基)-1H-吡唑-4-基]喹啉

[ 英文名 ]:
LY364947

[英文别名 ]:

4-[3-(2-Pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]quinoline
Quinoline, 4-[3-(2-pyridinyl)-1H-pyrazol-4-yl]-
4-(5-pyridin-2-yl-1H-pyrazol-4-yl)quinoline
LY 364947
4-[3-(pyridin-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]quinoline
LY364947
LY-364947

LY-364947生物活性

[ 描述 ]:

LY-364947 是一种有效的,ATP 竞争性的 TGFβR-I 抑制剂,IC50 值为 59 nM,是对 TGFβR-II 选择性的 7 倍。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> TGF-beta/Smad 信号通路 >> TGF-β受体

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 59 nM (TGFβR-I)

[体外研究]

LY-364947是ATP竞争性和紧密结合抑制剂,抑制TGFβR-I激酶对P-Smad3的磷酸化,Ki为28 nM。 LY-364947抑制NMuMg细胞内的体内Smad2磷酸化,IC50为135nM。 LY-364947逆转TGF-β介导的NMuMg细胞生长抑制,IC50为0.218μM。在低至0.25μM的浓度下,LY-364947将NMuMg细胞中的xVent2-lux BMP4应答增强30％。 LY-364947(2μM)可阻止TGF-β诱导的NMuMg细胞上皮-间质转化[1]。 LY-364947(3μM)在24小时后诱导几乎所有HDLEC中Prox1和LYVE-1的表达[2]。 LY-364947促进Foxo3a的核输出,在白血病起始细胞中具有低Smad2/3和高Akt磷酸化水平。与OP-9基质细胞共培养后,LY-364947(<20μM)抑制白血病起始细胞集落形成能力[3]。

[体内研究]

LY-364947(1mg/kg,ip)加速淋巴管生成,这是通过显着增加慢性腹膜炎小鼠模型中LYVE-1阳性区域的证据。 LY-364947(1 mg/kg,ip)使用BxPC3胰腺癌细胞显着增加肿瘤异种移植模型中肿瘤组织中的LYVE-1阳性区域[2]。 LY-364947(25 mg/kg)增加p-Akt并降低受CML影响的小鼠中白血病起始细胞中的核Foxo3a [3]。

[激酶实验]

通过滤膜结合测定法测定LY-364947在不同酶浓度下的IC 50。通常，在pH7.5的50mM HEPES，1mM NaF，200μMPKSmad3（-3）和50mM ATP中进行40μL反应，其中含有浓度为1600,800,400,200,100,50的每种抑制剂的滴定，将25和0nM在30℃下孵育30分钟。使用GraphPad Prism软件使用非线性回归方法计算IC 50。通过绘制酶浓度和IC 50值之间的相关性来确定结合类型。

[动物实验]

在测定中使用5至6周龄的BALB / c裸鼠。将100μLPBS中的亲本或表达VEGF-C或TGF-β1的肿瘤细胞（5×106）皮下植入雄性裸鼠中并使其生长2至3周以达到增殖期，然后开始TβR-我抑制剂给药。将TβR-1抑制剂LY-364947（溶解于5mg / mL的DMSO溶液中并用100μLPBS稀释，或载体对照）以1mg / kg腹膜内注射，每周3次，持续3周。将切下的样品直接冷冻在干冰丙酮中用于免疫组织化学。将冷冻样品在低温恒温器中进一步切成10-μm厚度，随后与一抗和二抗一起温育。使用共聚焦显微镜观察样品。

[参考文献]

[1]. Peng SB, et al. Kinetic characterization of novel pyrazole TGF-beta receptor I kinase inhibitors and their blockade of the epithelial-mesenchymal transition. Biochemistry, 2005, 44(7), 2293-2304.

[2]. Oka M, et al. Inhibition of endogenous TGF-beta signaling enhances lymphangiogenesis. Blood, 2008, 111(9), 4571-4579.

[3]. Naka K, et al. TGF-beta-FOXO signalling maintains leukaemia-initiating cells in chronic myeloid leukaemia. Nature, 2010, 463(7281), 676-680.

[相关活性小分子]

SB431542 | Galunisertib (LY2157299) | 3-(6-甲基-2-吡啶基)-N-苯基-4-(4-喹啉基)-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺 | 4-[5,6-二氢-2-(2-吡啶)-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-7-[2-(4-吗啉)乙氧基]喹啉 | LDN193189 | 2-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶 | SB525334 | EW-7197 | 4-[6-[4-异丙氧基苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]喹啉 | 4-[4-[3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基]-N-(四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺 | SB-505124 | LY3200882 | LSKL, 血小板反应蛋白抑制剂 (TSP-1) | 4-[1,1'-联苯]-4-基-1,4,5,6,7,8-六氢-2,7,7-三甲基-5-氧代-3-喹啉羧酸乙酯 | K02288

LY-364947物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
490.8±45.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₇H₁₂N₄

[ 分子量 ]:
272.304

[ 闪点 ]:
268.7±15.1 °C

[ 精确质量 ]:
272.106201

[ PSA ]:
54.46000

[ LogP ]:
2.35

[ 外观性状 ]:
white to beige

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.2 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.700

[ 储存条件 ]:
Store at RT

[ 水溶解性 ]:
DMSO: soluble2mg/mL, clear

LY-364947MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

LY-364947安全信息

[ 符号 ]:

GHS06, GHS09

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H301-H315-H319-H335-H400

[ 警示性声明 ]:
P261-P273-P301 + P310-P305 + P351 + P338

[ 个人防护装备 ]:
Eyeshields;Faceshields;Gloves;type P2 (EN 143) respirator cartridges

[ 危害码 (欧洲) ]:
T,N

[ 风险声明 (欧洲) ]:
25-36/37/38-50/53

[ 安全声明 (欧洲) ]:
26-45-60-61

[ 危险品运输编码 ]:
UN 2811 6.1/PG 3

[ 海关编码 ]:
2933990090

LY-364947合成路线

详细合成路线

LY-364947上下游产品

LY-364947上游产品

LY-364947下游产品

LY-364947海关

[ 海关编码 ]: 2933990090

[ 中文概述 ]:
2933990090. 其他仅含氮杂原子的杂环化合物. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:20.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 乌洛托品请注明外观, 6－己内酰胺请注明外观, 签约日期

[ Summary ]:
2933990090. heterocyclic compounds with nitrogen hetero-atom(s) only. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:20.0%

LY-364947文献

Synthesis and activity of new aryl- and heteroaryl-substituted pyrazole inhibitors of the transforming growth factor-beta type I receptor kinase domain.

J. Med. Chem. 46 , 3953-3956, (2003)

Pyrazole-based inhibitors of the transforming growth factor-beta type I receptor kinase domain (TbetaR-I) are described. Examination of the SAR in both enzyme- and cell-based in vitro assays resulted ...

Dihydropyrrolopyrazole transforming growth factor-beta type I receptor kinase domain inhibitors: a novel benzimidazole series with selectivity versus transforming growth factor-beta type II receptor kinase and mixed lineage kinase-7.

J. Med. Chem. 49 , 2138-2142, (2006)

Novel dihydropyrrolopyrazole-substituted benzimidazoles were synthesized and evaluated in vitro as inhibitors of transforming growth factor-beta type I receptor (TGF-beta RI), TGF-beta RII, and mixed ...

Successful shape-based virtual screening: the discovery of a potent inhibitor of the type I TGFbeta receptor kinase (TbetaRI).

Bioorg. Med. Chem. Lett. 13 , 4355-4359, (2003)

We describe the discovery, using shape-based virtual screening, of a potent, ATP site-directed inhibitor of the TbetaRI kinase, an important and novel drug target for fibrosis and cancer. The first de...

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