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2-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶

用途

RepSox 是一种有效,选择性的 TGFβR-1/ALK5 抑制剂, 抑制ALK5自磷酸化,IC50 为 4 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
446859-33-2

[ 中文名 ]:
2-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶

[ 英文名 ]:
RepSox

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

ALK5 Inhibitor
1vjy
Alk 5 Inhibitor II
SJN 2511
RepSox

生物活性

[ 描述 ]:

RepSox 是一种有效,选择性的 TGFβR-1/ALK5 抑制剂, 抑制ALK5自磷酸化,IC50 为 4 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> TGF-beta/Smad 信号通路 >> TGF-β受体

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 4 nM (ALK5 autophosphorylation)[1]

[体外研究]

RepSox还抑制ATP与ALK5的结合,IC50为23 nM。 RepSox在结合和细胞测定中显示出有效的活性,并且表现出对p38丝裂原活化蛋白激酶的选择性。 IC50>16μM[1]。 RepSox作为Tgfβ1激酶的抑制剂起作用。用25μMRepSox处理几乎完全消除了Smad3磷酸化,表明RepSox强烈抑制体细胞中的Tgfβ信号传导。在转导后第10-11天,RepSox最有效地替换Sox2,因此Oct4,Klf4和cMyc转导的MEF的培养物产生能够响应RepSox处理的中间体。这些中间体在转导后第4天出现并在第10-11天达到峰值。用RepSox处理降低了细胞周期G2/M期细胞的比例,表明它不会增加这些部分重编程细胞的增殖率[2]。

[激酶实验]

通过PCR克隆ALK5的激酶结构域，并在杆状病毒/ Sf9细胞系统中表达。蛋白质在C末端标记为6-His，并使用Ni2 +柱通过亲和层析纯化，并且所获得的材料用于评估自磷酸化测定中的化合物活性。将纯化的酶（10nM）在50μLTris缓冲液（Tris 50mM，pH 7.4; NaCl，100mM; MgCl 2,5mM; MnCl 2,5mM;和DTT，10mM）中温育。将酶与不同浓度的RepSox（试验中0.1％DMSO终浓度）在37℃下预孵育10分钟。然后通过加入3μMATP（0.5μCiγ-33P-ATP）引发反应。在37℃下15分钟后，通过加入SDS-PAGE样品缓冲液（50mM Tris-HCl，pH 6.9,2.5％甘油，1％SDS和5％β-巯基乙醇）终止磷酸化。将样品在95℃下煮沸5分钟并在12％SDS-PAGE上电泳。将干燥的凝胶暴露于荧光屏过夜。使用Storm成像系统[1]量化ALK5自身磷酸化。

[细胞实验]

为了测试化合物的抗TGF-β活性，将HepG2细胞以每孔35000个细胞的浓度接种在96孔微孔板中，在200μL含血清的培养基中。然后将微孔板在37℃，5％CO 2 atm的细胞培养箱中放置24小时。然后在加入重组TGF-β（1ng / mL）之前，以50nM至10μM（DMSO的最终浓度为1％）的浓度加入溶于DMSO中的RepSox 30分钟。孵育过夜后，用PBS洗涤细胞并通过加入10μL被动裂解缓冲液裂解。相对于对照组抑制荧光素酶活性用作化合物活性的量度。构建浓度 - 响应曲线，从中以图形方式确定IC50值[1]。

[参考文献]

[1]. Gellibert F, et al. Identification of 1,5-naphthyridine derivatives as a novel series of potent and selective TGF-beta type I receptor inhibitors. J Med Chem. 2004 Aug 26;47(18):4494-506.

[2]. Ichida JK, et al. A small-molecule inhibitor of tgf-Beta signaling replaces sox2 in reprogramming by inducing nanog. Cell Stem Cell. 2009 Nov 6;5(5):491-503.

[相关活性小分子]

SB431542 | Galunisertib (LY2157299) | 3-(6-甲基-2-吡啶基)-N-苯基-4-(4-喹啉基)-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺 | 4-[5,6-二氢-2-(2-吡啶)-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-7-[2-(4-吗啉)乙氧基]喹啉 | LDN193189 | SB525334 | EW-7197 | 4-[6-[4-异丙氧基苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]喹啉 | 4-[4-[3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基]-N-(四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺 | LY-364947 | SB-505124 | LY3200882 | LSKL, 血小板反应蛋白抑制剂 (TSP-1) | 4-[1,1'-联苯]-4-基-1,4,5,6,7,8-六氢-2,7,7-三甲基-5-氧代-3-喹啉羧酸乙酯 | K02288

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
501.9±50.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
195 °C

[ 分子式 ]:
C₁₇H₁₃N₅

[ 分子量 ]:
287.319

[ 闪点 ]:
230.5±23.1 °C

[ 精确质量 ]:
287.117096

[ PSA ]:
67.35000

[ LogP ]:
1.28

[ 外观性状 ]:
固体;White to Almost white powder to crystal

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.2 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.692

[ 储存条件 ]:
Store at +4°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: >20mg/mL

MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

安全信息

[ 符号 ]:

GHS06

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H301

[ 警示性声明 ]:
P301 + P310 + P330

[ 危害码 (欧洲) ]:
T

[ 风险声明 (欧洲) ]:
25

[ 安全声明 (欧洲) ]:
45

[ 危险品运输编码 ]:
UN 2811

文献

RepSox slows decay of CD34+ acute myeloid leukemia cells and decreases T cell immunoglobulin mucin-3 expression.

Stem Cells Transl. Med. 3(7) , 836-48, (2014)

Despite initial response to therapy, most acute myeloid leukemia (AML) patients relapse. To eliminate relapse-causing leukemic stem/progenitor cells (LPCs), patient-specific immune therapies may be re...

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