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4-[6-[4-异丙氧基苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]喹啉

用途

DMH-1 是一种有效的,具有选择性的 BMP 抑制剂,对 ALK1/ALK2/ALK3/ALK6的IC50 值分别为 27/107.9/<5/47.6 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
1206711-16-1

[ 中文名 ]:
4-[6-[4-异丙氧基苯基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]喹啉

[ 英文名 ]:
DMH-1

[英文别名 ]:

DMH1
DMH-1

生物活性

[ 描述 ]:

DMH-1 是一种有效的,具有选择性的 BMP 抑制剂,对 ALK1/ALK2/ALK3/ALK6的IC50 值分别为 27/107.9/<5/47.6 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> TGF-beta/Smad 信号通路 >> TGF-β受体

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 27 nM (ALK1), 107.9 nM (ALK2), <5 nM (ALK3), 47.6 nM (ALK6)[1]

[体外研究]

DMH-1(0.5μM)诱导OCT4,Nanog和PAX6蛋白表达的调节。 DMH-1显着降低SM3和CA6细胞中表达多能性标记蛋白OCT4和Nanog的细胞百分比。在CA6和SM3细胞中,PAX6表达分别在第5天和第7天显着上调。 DMH-1诱导多能性和神经前体标志物mRNA的调节。 PAX6可通过在hiPSCs的神经诱导过程中操纵DMH-1浓度来独立调节SOX1的表达[2]。 DMH-1(5μM和10μM)抑制CDDP诱导的HeLa细胞自噬,增强CDDP降低HeLa细胞活力的能力,抑制他莫昔芬诱导的MCF-7细胞自噬,增强他莫昔芬降低MCF-的能力7细胞活力,抑制MCF-7和HeLa细胞中5-FU诱导的自噬,但不影响5-FU对MCF-7和HeLa细胞活力的抑制作用。 DMH-1在24小时处理后增强CDDP对HeLa细胞的凋亡诱导作用。 DMH-1抑制HeLa和MCF-7细胞增殖[3]。 DMH-1(20μM)降低Smads 1,5和9的经典磷酸化。与顺铂组合的DMH-1显着降低OVCAR8细胞中的Ki-67阳性染色。 DMH-1(20μM)上调JAG1,减少CYP1B1并增加OVCAR8和NCI-RES细胞中的HAPLN1表达[4]。

[体内研究]

DMH1(5 mg/kg,ip)处理显着降低了人肺癌异种移植模型中的肿瘤生长[5]。

[细胞实验]

将细胞接种在96孔板中并用不同药物处理适当的时间。然后加入5mg / mL MTT并在37℃下孵育4小时。然后除去培养基并加入200μLDMSO以溶解晶体。用平板读数器在490nm的波长下测量吸光度。

[动物实验]

将亚汇合的A549细胞用胰蛋白酶消化，然后悬浮于无血清RPMI 1640培养基中。将细胞悬浮液（每次注射100μL培养基中的1×10 6个细胞）皮下注射到8周龄NOD SCID小鼠的右侧和左侧（每组n = 5）。每隔一天给小鼠腹膜内（ip）注射载体（12.5％2-羟丙基-β-环糊精）或5mg / kg DMH1。肿瘤植入后第6天至第4周用游标卡尺测量肿瘤大小。根据配方计算肿瘤体积（V）：体积=（宽度）2×长度/ 2。在研究结束时解剖肿瘤组织，切片并用H＆E染色，并进行免疫组织化学分析。

[参考文献]

[1]. Engers DW, et al. Synthesis and structure-activity relationships of a novel and selective bone morphogenetic protein receptor (BMP) inhibitor derived from the pyrazolo[1.5-a]pyrimidine scaffold of dorsomorphin: the discovery of mL347 as an ALK2 versus ALK3 selective mLPCN probe. Bioorg Med Chem Lett. 2013 Jun 1;23(11):3248-52.

[2]. Neely MD, et al. DMH1, a highly selective small molecule BMP inhibitor promotes neurogenesis of hiPSCs: comparison of PAX6 and SOX1 expression during neural induction. ACS Chem Neurosci. 2012 Jun 20;3(6):482-91.

[3]. Sheng Y, et al. DMH1 (4-[6-(4-isopropoxyphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]quinoline) inhibits chemotherapeutic drug-induced autophagy. Acta Pharm Sin B. 2015 Jul;5(4):330-6.

[4]. Hover LD, et al. Small molecule inhibitor of the bone morphogenetic protein pathway DMH1 reduces ovarian cancer cell growth. Cancer Lett. 2015 Nov 1;368(1):79-87.

[5]. Hao J, et al. DMH1, a small molecule inhibitor of BMP type i receptors, suppresses growth and invasion of lung cancer. PLoS One. 2014 Mar 6;9(6):e90748.

[相关活性小分子]

SB431542 | Galunisertib (LY2157299) | 3-(6-甲基-2-吡啶基)-N-苯基-4-(4-喹啉基)-1H-吡唑-1-硫代甲酰胺 | 4-[5,6-二氢-2-(2-吡啶)-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-7-[2-(4-吗啉)乙氧基]喹啉 | LDN193189 | 2-(3-(6-甲基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-萘啶 | SB525334 | EW-7197 | 4-[4-[3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-基]-N-(四氢吡喃-4-基)苯甲酰胺 | LY-364947 | SB-505124 | LY3200882 | LSKL, 血小板反应蛋白抑制剂 (TSP-1) | 4-[1,1'-联苯]-4-基-1,4,5,6,7,8-六氢-2,7,7-三甲基-5-氧代-3-喹啉羧酸乙酯 | K02288

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.2±0.1 g/cm3

[ 分子式 ]:
C₂₄H₂₀N₄O

[ 分子量 ]:
380.442

[ 精确质量 ]:
380.163696

[ PSA ]:
52.31000

[ LogP ]:
3.62

[ 外观性状 ]:
light yellow to orange

[ 折射率 ]:
1.672

[ 储存条件 ]:
Store at +4°C

[ 水溶解性 ]:
DMSO: soluble5mg/mL, clear (warmed)

MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

安全信息

[ 符号 ]:

GHS06

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H301

[ 警示性声明 ]:
P301 + P310

[ 危害码 (欧洲) ]:
T

[ 风险声明 (欧洲) ]:
25

[ 安全声明 (欧洲) ]:
45

[ 危险品运输编码 ]:
UN 2811 6.1 / PGIII

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