[ 描述 ]:
Cenicriviroc 是一种双重 CCR2/CCR5 拮抗剂,同时可抑制 HIV-1 和 HIV-2,具有显著的抗炎、抗感染的功效。
[ 相关类别 ]:
[ 靶点 ]
CCR5:0.29 nM (IC50)
CCR2:5.9 nM (IC50)
R5 HIV-1:0.024-0.08 nM (IC50, in PBMCs)
R5 HIV-2:0.03-0.98 nM (IC50, in PBMCs)
[体外研究]
在用1μM浓度的Cenicriviroc Mesylate(CVC)预处理后,响应于四氯化碳(CCL2)的小鼠单核细胞的迁移减少。与未处理和未刺激的细胞相比,用Cenicriviroc Mesylate和未受刺激的细胞处理的CCL2刺激细胞的迁移细胞平均倍数变化(±SD)为0.8±0.2(p> 0.05)和0.7±0.4(p> 0.05)。 Cenicriviroc Mesylate,分别为[1]。表型敏感性测试显示,对于四种R5-向性HIV-2分离株,Cenicriviroc Mesylate的中位数EC50为0.39 nM(0.03,0.33,0.45和0.98 nM)。双向性和X4向性HIV-2菌株对甲磺酸Cenicriviroc具有抗性,EC50> 1000 nM,最大抑制百分比(MPI)分别为33％和4％[2]。
[体内研究]
Cenicriviroc Mesylate(CVC)治疗导致单核细胞/巨噬细胞募集剂量相关性降低,与地塞米松(阳性对照)观察到的相似或更大,并且在剂量≥20mg/ kg /天时达到统计学显着性(p <0.05) )。与媒介物对照组相比,腹膜灌洗单核细胞/巨噬细胞计数降低了：5.7％,45.2％,76.5％,26.0％和38.1％,每日两次(BID)Cenicriviroc Mesylate,每日两次Cenicriviroc Mesylate20(BID), Cenicriviroc Mesylate100 BID,Cenicriviroc Mesylate20每日一次(QD)和地塞米松。暴露于Cenicriviroc Mesylate与剂量相关并且与单核/巨噬细胞募集的减少相关,当给予BID与QD时,Cenicriviroc Mesylate似乎更有效,与BID给药和已知的短半剂量达到的更高血浆浓度一致。小鼠的生命(约2小时)。与地塞米松相比,Cenicriviroc Mesylate100 BID使单核细胞/巨噬细胞计数降低更明显(降低62.1％,p <0.001)。在单侧输尿管梗阻(UUO)模型中观察到体重轻微下降(5％,Cenicriviroc Mesylate20与第5天的UUO对照,p <0.05),以及在大鼠模型中的肝脏与体重比率硫代乙酰胺(TAA)模型[1]。
[细胞实验]
响应于Cenicriviroc Mesylate（CVC）处理的小鼠单核细胞迁移在体外一式三份进行评估。将巯基乙酸盐（TG）腹膜内注射到雄性C57BL / 6小鼠（n = 3; 8至10周龄）中，48小时后通过腹膜灌洗收集活化的巨噬细胞。将细胞在1μMCenicrivirocMesylate存在下孵育2小时。从下隔室收获细胞，并通过流式细胞术分析以计数F4 / 80 + CD11b +巨噬细胞。使用FlowJo软件分析结果[1]。
[动物实验]
分配雄性C57BL / 6小鼠（n = 44; 8至10周龄）在第1天至第5天通过口服强饲法（PO）接受治疗：非疾病控制，每日两次载体对照（BID） ，Cenicriviroc Mesylate 5 mg / kg /天（CVC5）BID，Cenicriviroc Mesylate 20 mg / kg /天（CVC20）BID，Cenicriviroc Mesylate 100 mg / kg /天（CVC100）BID，Cenicriviroc Mesylate 20 mg / kg每日一次（ QD）和阳性对照地塞米松1 mg / kg QD。在第4天，除了非疾病对照之外，在所有组中通过IP注射巯基乙酸盐（TG）3.85％（1mL /动物）诱导腹膜炎。研究终点包括：腹膜灌洗细胞计数和药代动力学（PK）评估。通过异氟醚吸入在TG注射后48小时处死动物，并收集腹膜灌洗液和血液样品（0.7mL）。在腹膜灌洗样品中评估差异细胞计数。将0.3mL等分试样的血液样品加工成血浆用于药代动力学（PK）分析[1]。
[参考文献]
[1]. Lefebvre E, et al. Antifibrotic Effects of the Dual CCR2/CCR5 Antagonist Cenicriviroc in Animal Models of Liver and Kidney Fibrosis. PLoS One. 2016 Jun 27;11(6):e0158156.
[2]. Visseaux B, et al. Cenicriviroc, a Novel CCR5 (R5) and CCR2 Antagonist, Shows In Vitro Activity against R5 Tropic HIV-2 Clinical Isolates. PLoS One. 2015 Aug 6;10(8):e0134904.
[3]. Lalezari J, et al. Safety, efficacy, and pharmacokinetics of TBR-652, a CCR5/CCR2 antagonist, in HIV-1-infected, treatment-experienced, CCR5 antagonist-naive subjects. J Acquir Immune Defic Syndr. 2011 Jun 1;57(2):118-25.
[4]. Baba M, et al. TAK-652 inhibits CCR5-mediated human immunodeficiency virus type 1 infection in vitro and has favorable pharmacokinetics in humans. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Nov;49(11):4584-91.
[相关活性小分子]