Latrepirdine dihydrochloride

Latrepirdine dihydrochloride用途

Latrepirdine dihydrochloride 是一种神经活性化合物,对组胺受体 (histaminergic receptor),α-肾上腺素能受体 (α-adrenergic receptor) 和 5-羟色胺受体 (serotonergic receptor) 具有拮抗活性。Latrepirdine 刺激淀粉样前体蛋白 (APP) 分解代谢和 β-淀粉样蛋白 (amyloid-β, Aβ) 分泌。

点击显示

Latrepirdine dihydrochloride名称

[ CAS 号 ]:
97657-92-6

[ 中文名 ]:
2,3,4,5-四氢-2,8-二甲基-5-[2-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚二盐酸盐

[ 英文名 ]:
Latrepirdine

[英文别名 ]:

Dimebolin
LATREPIRDINE DIHYDROCHLORIDE
dimebolin dihydrochloride
Latrepirdine
Latrepirdine,Dimebolin,Dimebon
Latrepirdine dihydrochloride (USAN)
Dimebolin hydrochloride
Dimebon dihydrochloride
Dimebon,Latrepirdine
Latrepirdine (dihydrochloride)

Latrepirdine dihydrochloride生物活性

[ 描述 ]:

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 5-HT受体

信号通路 >> 神经信号通路 >> 5-HT受体

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 肾上腺素能受体

信号通路 >> 神经信号通路 >> β淀粉样蛋白

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 组胺受体

信号通路 >> 免疫及炎症 >> 组胺受体

研究领域 >> 神经疾病

[ 靶点 ]

Amyloid-β (Aβ), Histaminergic receptor, α-adrenergic receptor, Serotonergic receptor[1]

[体外研究]

据报道,Latrepirdine具有几种可能与神经退行性疾病的治疗相关的特性：(1)保护培养细胞免受淀粉样蛋白-β(Aβ)肽的细胞毒性作用; (2)稳定线粒体功能和钙稳态; (3)从培养的细胞,分离的完整神经末梢和活小鼠脑中的海马神经元中调节Aβ释放; (4)促进小鼠海马神经发生。用Latrepirdine处理培养的哺乳动物细胞导致增强的mTOR-和Atg5依赖性自噬。 Latrepirdine以剂量依赖性方式和通过mTOR信号传导途径调节Atg5依赖性自噬活性。在不存在或存在50μM拉杆菌素的情况下,用EGFP(eGFP-LC3)处理稳定表达LC3融合的HeLa细胞3或6小时。用Latrepirdine处理3或6小时显着增加了eGFP-LC3 punctae的数量,表明Latrepirdine诱导自噬体的形成。接下来,在不存在(载体)或存在5nM,500nM或50μM拉杆菌素的情况下处理小鼠N2a神经母细胞瘤细胞3或6小时,以确定急性药物治疗对自噬调节的影响。在用500nM或50μM拉杆菌素处理3或6小时后,在N2a细胞中观察到LC3-II水平的显着和剂量依赖性增加。观察到用50μMLatrepirdine处理3小时的N2a细胞中p-mTOR和p-S6K显着降低,而总mTOR和p70S6K水平保持相对恒定[1]。

[体内研究]

TgCRND8转基因小鼠的Latrepirdine治疗与改善的学习行为和Aβ42和α-突触核蛋白的积累减少相关。雄性,90天龄的TgCRND8小鼠或其野生型同窝小鼠(nTg)连续31次腹膜内注射3.5mg/kg Latrepirdine或0.9％盐水(载体)。在治疗的顶点,使用已被广泛接受用于评估APP转基因小鼠中的学习和记忆缺陷的范例来测试小鼠的线索和情境恐惧条件反射。仅观察到Latrepirdine对载体处理的TgCRND8小鼠中的特异性记忆显着增加(p = 0.01)。还观察到Latrepirdine与媒介物治疗小鼠的情境记忆改善的弱但非显着趋势(p = 0.099)[1]。

[细胞实验]

N2a细胞，表达EGFP-LC3的稳定人宫颈癌（HeLa）细胞和来自野生型小鼠或ATG5 - / - 小鼠的小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）维持在“生长培养基”中（高葡萄糖Dulbecco改良Eagle培养基补充10）％FBS和100单位/ mL青霉素/链霉素）在37°C，5％CO2。将用APPK670N，M671L稳定转染的N2a细胞维持在补充有0.2mg / mL G418的生长培养基中。将细胞用冰冷的PBS（pH 7.4）洗涤1次，然后与Latrepirdine（5nM，500nM或50μM）或载体（生长培养基）一起温育。处理3小时，6小时或24小时后，用冰冷的PBS洗涤细胞1次，并收集在裂解缓冲液（50mM Tris-HCl，150mM NaCl，1mM Pepstatin，1mM PMSF，1％Triton）中。然后将X-100，不含EDTA的微型完全蛋白酶抑制剂混合物片剂）在4℃下离心（14,000RPM）15分钟。对于时程实验，将细胞用冰冷的PBS（pH7.4）洗涤2次，并在含有50μg/ mL CHX或50μg/ mL环己酰亚胺（CHX）+50μg/的无血清DMEM中孵育指定时间。 mL氯喹（CQ）。在治疗前立即收集基线（T0）样品[1]。

[动物实验]

小鼠[1]将雄性53-55日龄的TgCRND8小鼠（N = 25）随机分配到两个处理组中的任一个中：Latrepirdine（n = 13TgCRND8）或载体（n = 12TgCRND8）。动物每天腹膜内注射3.5mg / kg Latrepirdine或0.9％盐水（载体）连续21次。将90日龄雄性TgCRND8小鼠（N = 28）或其野生型同窝小鼠（N = 56）随机分配到两个治疗组中的任一组：Latrepirdine（n = 13 TgCRND8; n = 21 nTg）或载体（n） = 15 TgCRND8; n = 25nTg）。处理后，处死动物并用冰冷的PBS（pH7.4）经心脏灌注。将90天龄（每个基因型n = 5）或120天（每个基因型n = 6）的TgCRND8小鼠或其非转基因同窝小鼠处死并用冰冷的PBS（pH7.4）经心脏灌注。将来自每只小鼠的一个半球在PBS（pH 7.4）中的4％多聚甲醛中后固定用于组织学分析，并解剖另一个半球并快速冷冻用于生化分析。

[参考文献]

[1]. Steele JW, et al. Latrepirdine improves cognition and arrests progression of neuropathology in an Alzheimer's mouse model. Mol Psychiatry. 2013 Aug;18(8):889-97.

[相关活性小分子]

Latrepirdine dihydrochloride物理化学性质

[ 分子式 ]:
C₂₁H₂₇Cl₂N₃

[ 分子量 ]:
392.365

[ 精确质量 ]:
391.158203

[ PSA ]:
21.06000

[ LogP ]:
5.42560

[ 外观性状 ]:
white to off-white

[ 储存条件 ]:
Desiccate at RT

[ 水溶解性 ]:
H2O: ≥10mg/mL

Latrepirdine dihydrochlorideMSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

Latrepirdine dihydrochloride安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xn

[ 风险声明 (欧洲) ]:
22-36/38

[ 安全声明 (欧洲) ]:
26-36/39