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6-[(7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-C]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺

用途

Orteronel 是一种高度选择性的人17，20-裂解酶 (17,20-lyase)，IC₅₀ 值为 38 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
566939-85-3

[ 中文名 ]:
6-[(7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-C]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺

[ 英文名 ]:
Orteronel

[英文别名 ]:

TAK 700
TAK-700
TAK-700-Orteronel
Orteronel

生物活性

[ 描述 ]:

Orteronel 是一种高度选择性的人17,20-裂解酶 (17,20-lyase),IC50 值为 38 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 细胞色素P450

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 38 nM (human 17,20-lyase), 54 nM (rat 17,20-lyase)

[体外研究]

在猴肾上腺细胞中,orteronel抑制ACTH刺激的DHEA和雄烯二酮的产生,IC50分别为110nM和130nM。此外,Orteronel还有效抑制人肾上腺皮质肿瘤细胞系H295R细胞中DHEA的产生,IC50为37 nM [1]。在体外,orteronel显示出对大鼠和人类甾体17,20-裂解酶的有效抑制活性,IC50分别为54 nM和38 nM。而其他CYP同种型包括11-羟化酶和CYP3A4则不会受到Orteronel的显着影响。在表达人CYP同种型的微粒体中,与其他CYP同种型相比,Orteronel对17,20-裂解酶具有更大的抑制作用,IC50为19 nM [2]。

[体内研究]

Orteronel(1 mg/kg,po)产生有利的药代动力学参数,Tmax,Cmax,t1/2和AUC0-24小时分别为1.7小时,0.147μg/ mL,3.8小时和0.727μg/ mL [1]。在食蟹猴中,口服治疗剂量为1 mg/kg的Orteronel可显着降低血清睾酮和脱氢表雄酮(DHEA)水平[2]。

[激酶实验]

根据先前对一些修饰的侧链切割活性所述的方法测量大鼠11-羟化酶活性。反应混合物含有200mM甘露醇，4.5mM HEPES，2.3mM磷酸钾（pH7.4），0.1mM EDTA·2K，0.03％BSA（结晶），4.5mM NADPH，11mM氯化钙，4μg线粒体蛋白， 10nM [1,2-3H] - 羟基-11-脱氧皮质酮（11-脱氧皮质醇）（NEN，溶于0.02％吐温-80）和1-1000nM测试化合物，总体积为150μL。试剂浓度表示为反应混合物中的最终浓度。将测试化合物用二甲基甲酰胺连续稀释，并将1.5μL直接加入到反应混合物中。在37℃温育30分钟后，通过加入400μL乙酸乙酯和100μL蒸馏水终止反应，然后涡旋30秒并短暂离心。将300μL有机相转移到新管中并使用氮气蒸发至干。将类固醇用30μL乙酸乙酯溶解，并将全部体积应用于硅胶TLC板。在甲苯 - 丙酮（7：2）溶剂系统中分离底物和产物（11-脱氧皮质醇和皮质醇）。

[动物实验]

将成年雄性食蟹猴饲养在温度控制室（23±2℃）中，具有12:12小时光照/黑暗循环（从上午7:00到下午7:00照射）用于单次给药实验。将试验化合物（+） - Orteronel和（ - ） - Orteronel悬浮在0.5％甲基纤维素中，并以1mg / kg的剂量口服给药。在给药前和8小时（在初步研究中）或给药后2,5和10小时收集血样。将血清储存在-30℃直至通过放射免疫测定法测定。分别使用睾酮I-125试剂盒和DHEA RIA试剂盒测定睾酮和DHEA的浓度。

[参考文献]

[1]. Yamaoka M, et al. Orteronel (TAK-700), a novel non-steroidal 17,20-lyase inhibitor: effects on steroid synthesis in human and monkey adrenal cells and serum steroid levels in cynomolgus monkeys.J Steroid Biochem Mol Biol. 2012 Apr;129(3-5):115-28.

[2]. Kaku, Tomohiro., et al. Discovery of orteronel (TAK-700), a naphthylmethylimidazole derivative, as a highly selective 17,20-lyase inhibitor with potential utility in the treatment of prostate cancer. From Bioorganic & Medicinal Chemistry (2011), 19(21), 6

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
685.1±45.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₈H₁₇N₃O₂

[ 分子量 ]:
307.346

[ 闪点 ]:
368.2±28.7 °C

[ 精确质量 ]:
307.132080

[ PSA ]:
67.15000

[ LogP ]:
-0.13

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.2 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.695

[ 储存条件 ]:
2-8℃

6-[(7S)-7-羟基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-C]咪唑-7-基]-N-甲基-2-萘甲酰胺

用途

名称

生物活性

物理化学性质

合成路线

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