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(3BETA)-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇

用途

TOK-001 是一种多功能的抗雄激素，是 CYP17 抑制剂，在去势抵抗性前列腺癌中，IC₅₀ 为 47 nM。

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名称

[ CAS 号 ]:
851983-85-2

[ 中文名 ]:
(3BETA)-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇

[ 英文名 ]:
Galeterone

[英文别名 ]:

TOK-001
VN/124-1
VN/124
Galeterone

生物活性

[ 描述 ]:

TOK-001 是一种多功能的抗雄激素,是 CYP17 抑制剂,在去势抵抗性前列腺癌中,IC50 为 47 nM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> 细胞色素P450

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 47 nM (CYP17)[1]

[体外研究]

TOK-001提供强大的CYP17裂解酶抑制作用,IC50为47 nM [1]。 TOK-001既是CYP17A1抑制剂又是雄激素受体拮抗剂,这些结合模式的相似性可能是这种双重作用机制的原因。这种CYP17A1与阿比特龙和TOK-001结合,吸光度在402 nm处降低,在424 nm处增加,与氮结合血红素铁(II型相互作用)一致,Kd <100 nM [2]。当LNCaP细胞在补充有炭剥离血清(CSS,T <1 nM)的培养基中培养,然后用增加浓度的TOK-001处理后,AR蛋白的稳态水平显着降低(高达84％,15 μMTOK-001)。在LAPC-4细胞中,在浓度大于或等于1μM时,阿比特龙醇比TOK-001更大程度地降低AR表达。当用20μMTOK-001处理LNCaP细胞24小时时,AR mRNA水平降低38％[3]。

[体内研究]

用LAPC-4肿瘤接种的小鼠每天两次皮下注射0.15mmol/kg TOK-001。与对照相比,用TOK-001处理的小鼠在第31天具有更小的平均肿瘤体积(p = 0.0001)。与对照相比,TOK-001治疗还显着降低肿瘤生长的生长速率(p <0.0001)。切除后,与用对照和阉割治疗的动物相比,用TOK-001治疗的动物的最终肿瘤重量也显着降低(p <0.05)[1]。

[激酶实验]

使用具有UV检测的改良HPLC方法评估孕酮17α-羟基化。将CYP17A1（50pmol）和大鼠NADPH-细胞色素P450还原酶1：4混合，在冰上孵育（20分钟），并加入含有黄体酮（0-50μM）的缓冲液（50mM Tris，pH7.4和5mM MgCl2）中。总体积为500μL。包括磷脂酰胆碱（25μg）用于与全长酶的并列动力学比较。对于IC50测定，对于阿比特龙，抑制剂浓度为0-1500nM，对于TOK-001，抑制剂浓度为0-3000nM（Shanghai Haoyuan Chemexpress Co.，Shanghai，China）。升温（37℃，3分钟）后，通过添加NADPH（20μL25mM）引发反应，温育10分钟（37℃），并用20％三氯乙酸（300μL）淬灭并置于冰上。在HPLC分离后，通过在248nm的UV检测鉴定17α-羟孕酮代谢物，并用真实标准物共洗脱。 HPLC流动相为40％乙腈，60％水和1％乙酸，以1 mL / min运行（Phenomenex，Luna5μ，C18,50×4.6 mm）[2]。

[细胞实验]

在转染前一天，将LNCaP细胞接种在24孔板中，70％汇合。然后用携带pIR-AR 5'UTR-Luc（5'UTR;测试）或pIRES-Luc（IRES，对照）的质粒DNA（0.5μg/孔）在无血清和无抗生素条件下转染细胞6小时。。两种荧光素酶报告基因的转录都在CMV启动子的控制下。根据制造商的说明，Lipofectamine 2000试剂用于所有转染。然后用5％FBS / T培养基中的TOK-001（0,10和20μM）剂量处理细胞。使用BMG Labtech酶标仪在处理后36小时使用来自Promega的荧光素酶测定系统测量荧光素酶报告基因活性。将相对荧光素酶单位标准化为总蛋白质，然后标准化为载体对照（pIR-AR 5'UTR-Luc），结果表示为荧光素酶活性。对于细胞增殖研究，在药物处理前24小时接种96孔板中的LNCaP细胞，然后用对照（模拟），TOK-001（10μM）或阿比特龙醇（10μM）在5％FBS / T中处理。 - 培养72小时。使用MTS确定细胞增殖[3]。

[动物实验]

小鼠[1]每天两次用0.15mmol / kg TOK-001皮下处理用LAPC-4肿瘤接种的小鼠。与对照相比，用TOK-001处理的小鼠在第31天具有更小的平均肿瘤体积（p = 0.0001）。与对照相比，TOK-001治疗还显着降低了肿瘤生长的生长速率（p <0.0001）。切除后，与用对照和阉割处理的动物相比，用TOK-001处理的动物的最终肿瘤重量也显着降低（p <0.05）。

[参考文献]

[1]. Bruno RD, et al. Synthesis and biological evaluations of putative metabolically stable analogs of VN/124-1 (TOK-001): head to head anti-tumor efficacy evaluation of VN/124-1 (TOK-001) and abiraterone in LAPC-4 human prostate cancer xenograft model.Steroid

[2]. DeVore NM, et al. Structures of cytochrome P450 17A1 with prostate cancer drugs abiraterone and TOK-001.Nature. 2012 Jan 22;482(7383):116-9.

[3]. Soifer HS, et al. Direct regulation of androgen receptor activity by potent CYP17 inhibitors in prostate cancer cells.J Biol Chem. 2012 Feb 3;287(6):3777-87. Epub 2011 Dec 15.

[相关活性小分子]

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
564.5±60.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
189-190℃

[ 分子式 ]:
C₂₆H₃₂N₂O

[ 分子量 ]:
388.545

[ 闪点 ]:
295.2±32.9 °C

[ 精确质量 ]:
388.251465

[ PSA ]:
38.05000

[ LogP ]:
6.28

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.6 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.693

[ 储存条件 ]:
-20°C

安全信息

[ 危险品运输编码 ]:
NONH for all modes of transport

(3BETA)-17-(1H-苯并咪唑-1-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇

用途

名称

生物活性

物理化学性质

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合成路线

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