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3-[[[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基]氨基]-4-羟基苯甲酸甲酯

用途

LW6是新颖的HIF-1抑制剂,IC50值为4.4 μM。

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名称

[ CAS 号 ]:
934593-90-5

[ 中文名 ]:
LW6

[ 英文名 ]:
LW 6

[英文别名 ]:

Hypoxia Inducible Factor-1alpha Inhibitor
CAY10585
LW6

生物活性

[ 描述 ]:

LW6是新颖的HIF-1抑制剂,IC50值为4.4 μM。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 代谢酶/蛋白酶 >> HIF/HIF脯氨酰-羟化酶

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

IC50: 4.4 μM (HIF-1)[1]

[体外研究]

LW6降低HIF-1α蛋白表达而不影响HIF-1β表达。 LW6影响HIF-1α蛋白的稳定性。 LW6在氧依赖性降解结构域中的羟基化位点促进野生型HIF-1α的降解,但不促进具有P402A和P564A修饰的DM-HIF-1α的降解。 LW6诱导von Hippel-Lindau(VHL)的表达,其与脯氨酰-羟基化的HIF-1α相互作用以进行蛋白酶体降解。在存在LW6的情况下,敲低VHL不会消除HIF-1α蛋白积累,表明LW6通过调节VHL表达降解HIF-1α[2]。在过量表达BCRP的MDCKII-BCRP细胞中,LW6显着增强米托蒽醌(一种BCRP底物)的细胞积累。 LW6还在浓度为0.1-10μM时下调BCRP表达[3]。 LW6在20mM的A549细胞中抑制由缺氧诱导的HIF1α的表达,与von Hippel Lindau蛋白无关。 LW6诱导缺氧选择性凋亡,同时降低线粒体膜电位[4]。

[体内研究]

在携带人结肠癌HCT116细胞的异种移植物的小鼠中,LW6在体内显示出强的抗肿瘤功效并且导致冷冻组织免疫组织化学染色中HIF-1α表达的降低[2]。

[细胞实验]

使用双荧光素酶报道分子测定系统通过报告分析测定HIF-1a的抑制。用含有来自人VEGF基因的六个拷贝的HRE和编码萤火虫海肾荧光素酶的pRLSV40的pGL3-HRE-荧光素酶质粒瞬时共转染75-90％汇合的HCT116细胞，并孵育24小时。在报告测定之前，用LW6或17-AAG处理细胞16小时。荧光素酶活性在10秒内积分并使用发光计测量[2]。

[动物实验]

小鼠：通过腹膜内（ip）注射，使用含有10％二甲基乙酰胺，10％Cremophor EL和80％碳酸钠缓冲液（pH 10）的给药载体溶液接受以下治疗：组1（对照组;六只小鼠），车辆解决方案;第2组（6只小鼠），剂量为10和20mg / kg（QD）的LW6;第3组（6只小鼠），拓扑替康剂量为2mg / kg，（Q2D），这是剂量和给药方案，显示HCT116肿瘤生长抑制超过60％。治疗持续13天[2]。

[参考文献]

[1]. Naik R, et al. Synthesis and structure-activity relationship study of chemical probes as hypoxia induced factor-1α/malate dehydrogenase 2 inhibitors. J Med Chem. 2014 Nov 26;57(22):9522-38.

[2]. Lee K, et al. LW6, a novel HIF-1 inhibitor, promotes proteasomal degradation of HIF-1alpha via upregulation of VHL in a colon cancer cell line. Biochem Pharmacol. 2010 Oct 1;80(7):982-9.

[3]. Song JG, et al. Discovery of LW6 as a new potent inhibitor of breast cancer resistance protein.

[4]. Sato M, et al. LW6, a hypoxia-inducible factor 1 inhibitor, selectively induces apoptosis in hypoxic cells through depolarization of mitochondria in A549 human lung cancer cells. Mol Med Rep. 2015 Sep;12(3):3462-8.

[相关活性小分子]

二甲基乙二酰氨基乙酸 | PT-2385 | 罗沙司他 | PX-478 | BAY 87-2243 | Vadadustat | 达普司他 | 吡噻硫酮 | 绿原酸 | 莫立司他 | N-[[4-羟基-2-氧代-1-(苯基甲基)-1,2-二氢-3-喹啉基]羰基]甘氨酸 | 芍药苷 | KC7F2 | 千层纸素A | JNJ-42041935

物理化学性质

[ 密度 ]:
1.3±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
647.4±55.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₂₆H₂₉NO₅

[ 分子量 ]:
435.512

[ 闪点 ]:
345.3±31.5 °C

[ 精确质量 ]:
435.204559

[ PSA ]:
88.35000

[ LogP ]:
6.49

[ 外观性状 ]:
固体;White to Light yellow to Light orange powder to crystal

[ 蒸汽压 ]:
0.0±2.0 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.637

[ 储存条件 ]:
<0°C;避免加热

安全信息

[ 海关编码 ]:
2924299090

合成路线

详细合成路线

海关

[ 海关编码 ]: 2924299090

[ 中文概述 ]:
2924299090. 其他环酰胺（包括环氨基甲酸酯）（包括其衍生物以及他们的盐）. 增值税率:17.0%. 退税率:13.0%. 监管条件:无. 最惠国关税:6.5%. 普通关税:30.0%

[ 申报要素 ]: 品名, 成分含量, 用途, 包装

[ Summary ]:
2924299090. other cyclic amides (including cyclic carbamates) and their derivatives; salts thereof. VAT:17.0%. Tax rebate rate:13.0%. . MFN tariff:6.5%. General tariff:30.0%