鲁索利替尼

鲁索利替尼用途

Ruxolitinib 是有效,选择性的 JAK1/2 抑制剂, IC50 值分别为 3.3 nM和2.8 nM,选择性是 JAK3 的 130 多倍。

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鲁索利替尼作用

鲁索利替尼（ruxolitinib）是美国食品与药品管理局FDA批准的首个口服治疗骨髓纤维化的药物。它是一种酪氨酸激酶抑制剂，即蛋白激酶JAK1和JAK2的小分子抑制剂，适用于治疗中间或高危骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化。

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鲁索利替尼名称

[ CAS 号 ]:
941678-49-5

[ 中文名 ]:
鲁索替尼

[ 英文名 ]:
Ruxolitinib (INCB018424)

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

Ruxolitinib
UNII:82S8X8XX8H
INCB018424

鲁索利替尼生物活性

[ 描述 ]:

Ruxolitinib 是有效,选择性的 JAK1/2 抑制剂, IC50 值分别为 3.3 nM和2.8 nM,选择性是 JAK3 的 130 多倍。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

信号通路 >> 表观遗传学 >> JAK

信号通路 >> JAK/STAT信号通路 >> JAK

信号通路 >> 干细胞及 Wnt 通路 >> JAK

信号通路 >> 自噬 >> 自噬

研究领域 >> 癌症

[ 靶点 ]

JAK2:2.8 nM (IC50)

JAK1:3.3 nM (IC50)

Tyk2:19 nM (IC50)

JAK3:428 nM (IC50)

[体外研究]

Ruxolitinib有效且选择性地抑制JAK2V617F介导的信号传导和增殖,以剂量依赖性方式显着增加细胞凋亡,并且在64nM时导致Ba/F3细胞中去极化线粒体的细胞加倍。 Ruxolitinib对红细胞集落形成具有显着的效力,IC50为67 nM,并且抑制正常供体和真性红细胞增多症患者的红系祖细胞增殖,IC50值分别为407 nM和223 nM [1]。

[体内研究]

Ruxolitinib(180 mg/kg,口服,每日两次)导致第22天存活率大于90％,显着降低脾肿大和炎性细胞因子的循环水平,优先消除肿瘤细胞,导致生存期显着延长,无骨髓抑制或JAK2V617F驱动的小鼠模型中的免疫抑制作用[1]。在Ruxolitinib组中,41.9％的患者达到主要终点,而在骨髓纤维化双盲试验中安慰剂组为0.7％。 Ruxolitinib导致维持脾脏体积减少,总症状评分改善50％或更多[2]。 Ruxolitinib(15 mg每日两次)治疗使得总共28％的患者在骨髓纤维化患者的第48周脾脏体积减少至少35％,而接受最佳治疗的患者为0％。使用Ruxolitinib时,平均可触及的脾脏长度减少了56％,但是在第48周时使用最佳治疗方法增加了4％。在ruxolitinib组患者的整体生活质量指标改善并且症状减轻骨髓纤维化[3]。

[激酶实验]

使用Sf21细胞和杆状病毒载体表达重组蛋白，并用亲和层析纯化。 JAK激酶测定使用与肽底物（-EQEDEPEGDYFEWLE）的均相时间分辨荧光测定。每种酶反应用Ruxolitinib或对照，JAK酶，500nM肽，三磷酸腺苷（ATP; 1mM）和2％二甲基亚砜（DMSO）进行1小时。 50％抑制浓度（IC 50）计算为抑制50％荧光信号所需的INCB018424浓度。

[细胞实验]

将细胞以2×103 /孔的白底96孔板接种，用来自DMSO原液的Ruxolitinib（INCB018424）处理（0.2％最终DMSO浓度），并在37℃下用5％CO 2温育48小时。通过使用Cell-Titer Glo荧光素酶试剂或活细胞计数的细胞ATP测定来测量活力。将值转化为相对于载体对照的抑制百分比，并使用PRISM GraphPad根据数据的非线性回归分析拟合IC 50曲线。

[动物实验]

给小鼠喂食标准啮齿动物食物并随意提供水。将Ba / F3-JAK2V617F细胞（每只小鼠105只）静脉内接种到6至8周龄雌性BALB / c小鼠中。每天监测存活率，并且死亡的垂死的老鼠被人道地杀死并且被认为已经死亡。用载体（5％二甲基乙酰胺，0.5％甲基纤维素）或Ruxolitinib（INCB018424）处理在细胞接种后24小时内开始，每天两次通过口服强饲法。使用分析的Bayer Advia120测量血液学参数，并使用Dunnett测试确定统计学显着性。

[参考文献]

[1]. Quintas-Cardama A, et al. Preclinical characterization of the selective JAK1/2 inhibitor INCB018424: therapeutic implications for the treatment of myeloproliferative neoplasms. Blood, 2010, 115(15), 3109-3117.

[2]. Verstovsek S, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med, 2012, 366(9), 799-807.

[3]. Harrison C, et al. JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med. 2012 Mar 1;366(9):787-98.

[相关活性小分子]

鲁索利替尼物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
592.6±50.0 °C at 760 mmHg

[ 分子式 ]:
C₁₇H₁₈N₆

[ 分子量 ]:
306.365

[ 闪点 ]:
312.2±30.1 °C

[ 精确质量 ]:
306.159302

[ PSA ]:
83.18000

[ LogP ]:
1.69

[ 蒸汽压 ]:
0.0±1.7 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.747

[ 储存条件 ]:
2-8°C

鲁索利替尼安全信息

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xi

鲁索利替尼合成路线

详细合成路线

鲁索利替尼上下游产品

鲁索利替尼上游产品

鲁索利替尼下游产品

鲁索利替尼相关知识

鲁索利替尼的生物活性

2018-10-14 22:03:32

鲁索利替尼是一种口服生物可利用的Janus相关激酶（JAK）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤和免疫调节活性。它的靶点活性为JAK1,3.3nM；JAK2,2.8nM。一、鲁索利替尼的生物活性详解：1）体外活性鲁索利替尼有效且选择性地抑制JAK2V617F介导的信号传导和增殖，以剂量依赖性方式显着增加细胞凋...