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紫杉醇

紫杉醇用途

Paclitaxel是一种有效的抗癌药物,可以促进微管 (microtubule (MT)) 组装,抑制MT解聚,并改变有丝分裂和细胞增殖所需的微管动力学。

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紫杉醇名称

[ CAS 号 ]:
33069-62-4

[ 中文名 ]:
紫杉醇

[ 英文名 ]:
Paclitaxel

[中文别名 ]:

[英文别名 ]:

BMS 181339-01
Capxol
Plaxicel
taxal
Onxal
Paxceed
Yewtaxan
MFCD00869953
EINECS 205-285-7
Paclitaxel

紫杉醇生物活性

[ 描述 ]:

Paclitaxel是一种有效的抗癌药物,可以促进微管 (microtubule (MT)) 组装,抑制MT解聚,并改变有丝分裂和细胞增殖所需的微管动力学。

[ 相关类别 ]:

信号通路 >> 抗体- 药物偶联物 >> ADC细胞毒素

信号通路 >> 细胞周期/DNA损伤 >> 微管/微管蛋白

信号通路 >> 细胞骨架 >> 微管/微管蛋白

研究领域 >> 癌症

天然产物 >> 萜类化合物和糖苷

[ 靶点 ]

IC50: 4 nM (MT)

[体外研究]

0.1,0.5和1μM的紫杉醇以剂量依赖的方式降低CCRF-HSB-2细胞的增殖和存活,并且紫杉醇的IC50值约为0.25μM[1]。紫杉醇直接与内质网结合,刺激钙释放到细胞质中,有助于诱导细胞凋亡[2]。

[体内研究]

在SCID小鼠异种移植模型中,低剂量节律性紫杉醇治疗可减少EGI-1细胞的肺传播,而不会显着影响其局部肿瘤生长[3]。低剂量的紫杉醇促进小鼠异种移植物中的肝转移,这与宿主肝脏中雌激素代谢的变化相关[4]。紫杉醇(每次治疗2 mg/kg,黑眼圈)在后爪的无毛皮肤中诱导机械超敏反应[5]。

[激酶实验]

为了确定哪种半胱天冬酶参与紫杉醇，半胱天冬酶-3抑制剂（DEVD-CHO），半胱天冬酶-6抑制剂（Z-VEID-FMK），半胱天冬酶-8抑制剂（Z-IETD-FMK或IETD-CHO）诱导的细胞凋亡，使用胱天蛋白酶-9抑制剂（Z-LEHD-FMK或LEHD-CHO）和半胱天冬酶-10抑制剂（Z-AEVD-FMK）。将这些半胱天冬酶抑制剂溶于二甲基亚砜（Me2SO）中; Me2SO的最终浓度为0.1％。将细胞（5×105）在存在或不存在100μM这些抑制剂的情况下于37℃预孵育3小时，然后用或不用0.1,0.5和1μM紫杉醇处理48小时并处理用于膜联蛋白V结合测定。

[细胞实验]

在存在或不存在浓度增加的（0.1-1μM）紫杉醇的96孔板中将1×10 4个细胞接种在100μL生长培养基中，并在37℃，5％CO 2中培养12-48小时。然后将细胞与25μLMTT（5mg / mL）在37℃下孵育4小时。用0.04N HCl的异丙醇溶解晶体后，在酶标仪中在570nm处读板。从细胞存活图确定抑制细胞存活50％（IC50）的药物浓度。

[动物实验]

成年（250-320g）雄性Sprague-Dawley大鼠用于所有实验。在12小时：12小时光照：黑暗的时间表中，在温度和湿度受控的情况下，每笼饲养两只大鼠，随意提供食物和水。注射DiI后一周，用异氟烷麻醉大鼠，并用2mg / kg紫杉醇或其载体（1：1：23，cremophor EL：乙醇：0.9％盐水）注射到尾静脉中。尾静脉注射每隔一天重复三次，共注射四次。

[参考文献]

[1]. Park SJ, et al. Taxol induces caspase-10-dependent apoptosis. J Biol Chem. 2004 Dec 3;279(49):51057-67. Epub 2004 Sep 27.

[2]. Pan Z, et al. Paclitaxel attenuates Bcl-2 resistance to apoptosis in breast cancer cells through an endoplasmic reticulum-mediated calciumrelease in a dosage dependent manner. Biochem Biophys Res Commun. 2013 Feb 13. pii: S0006-291X(13)00259-3.

[3]. Cadamuro M, et al. Low dose paclitaxel reduces S100A4 nuclear import to inhibit invasion and hematogenous metastasis of cholangiocarcinoma. Cancer Res. 2016 Jun 21.

[4]. Li Q, et al. Low doses of paclitaxel enhance liver metastasis of breast cancer cells in the mouse model. FEBS J. 2016 Jun 16.

[5]. Yilmaz E, et al. Sensory neuron subpopulation-specific dysregulation of intracellular calcium in a rat model of chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Neuroscience. 2015 Aug 6;300:210-8.

[6]. Jing C, et al. Lenvatinib enhances the antitumor effects of paclitaxel in anaplastic thyroid cancer. Am J Cancer Res. 2017 Apr 1;7(4):903-912.

[相关活性小分子]

紫杉醇物理化学性质

[ 密度 ]:
1.4±0.1 g/cm3

[ 沸点 ]:
957.1±65.0 °C at 760 mmHg

[ 熔点 ]:
213 °C (dec.)(lit.)

[ 分子式 ]:
C₄₇H₅₁NO₁₄

[ 分子量 ]:
853.906

[ 闪点 ]:
532.6±34.3 °C

[ 精确质量 ]:
853.330933

[ PSA ]:
221.29000

[ LogP ]:
7.38

[ 外观性状 ]:
白色粉末

[ 蒸汽压 ]:
0.0±0.3 mmHg at 25°C

[ 折射率 ]:
1.637

[ 储存条件 ]:
2-8°C

[ 稳定性 ]:
Stable. Incompatible with strong oxidizing agents. Combustible.

[ 水溶解性 ]:
methanol: 50 mg/mL, clear, colorless

紫杉醇MSDS

详细MSDS(安全技术说明书)

紫杉醇安全信息

[ 符号 ]:

GHS05, GHS07, GHS08

[ 信号词 ]:
Danger

[ 危害声明 ]:
H315-H317-H318-H334-H335-H341-H361

[ 警示性声明 ]:
P261-P280-P284-P304 + P340-P305 + P351 + P338 + P310-P342 + P311

[ 个人防护装备 ]:
Eyeshields;Faceshields;full-face particle respirator type N100 (US);Gloves;respirator cartridge type N100 (US);type P1 (EN143) respirator filter;type P3 (EN 143) respirator cartridges

[ 危害码 (欧洲) ]:
Xn:Harmful

[ 风险声明 (欧洲) ]:
R40;R41

[ 安全声明 (欧洲) ]:
22-26-36/37/39-45

[ 危险品运输编码 ]:
1544

[ WGK德国 ]:
3

[ RTECS号 ]:
DA8340700

[ 包装等级 ]:
III

[ 危险类别 ]:
6.1(b)

[ 海关编码 ]:
2932999021

紫杉醇合成路线

详细合成路线

紫杉醇上下游产品

紫杉醇上游产品

紫杉醇下游产品

紫杉醇制备

1.紫杉醇的制造方法有三种。第一种是合成法，第二种是细菌培养法，第三种是从红豆杉中直接分离制取。前两种方法虽已取得重大研究成果，但均未实现产业化，目前从天然或栽培的红豆杉中分离仍是生产紫杉醇的主要途径。其分离过程一般是甲醇或乙醇浸出(或超离界提取)→己烷脱酯→二氯甲烷或氯仿萃取得粗提物→多次硅胶柱层析→制备性HPLC、TLC、HSCCC纯化→重结晶得产品。由于硅胶柱层析很难将紫杉醇与另一衍生物Cephalomannine分开且产品收率低，Kingston等人采用O3选择性氧化Cephalomannine分子中的烯键，然后再经硅胶柱层析将紫杉醇纯化。近年来，采用高分子树脂进行红豆杉粗提物的脱色及分离取得很大进度，克服了原各种分离方法收率低、产量小、成本高、生长周期长等问题。

2. 7-三乙基硅烷10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ的制备

在反应瓶中加入10-脱乙酰卡巴亭Ⅲ1.0g(1.8mmol)和无水吡啶100ml,搅拌溶解,在通N2保护下,缓慢滴加三乙基氯硅烷6.7ml(6.0g,40mmol),滴毕#反应液呈黄色#降温至0ºC,于0ºC下搅拌反应24h.加乙酸乙酯200ml和水200ml,充分搅拌后静置分层,分取有机层,用饱和硫酸铜溶液(300ml×3),洗涤,直至将过量的吡啶全部除去,用水100ml洗涤,再用饱和NaCl水溶液100ml洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液减压蒸除溶剂,浓缩剩余物经230~400目硅胶-60(Merck)柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇(体积比99:1)洗脱#得化合物7-三乙基硅烷10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ1.12g,收率79%,mp256~257 ºC(二氯甲烷/戊烷).

3. 7-三乙基硅烷巴卡亭Ⅲ的制备

在反应瓶中加入化合物7-三乙基硅烷10-脱乙酰巴卡亭Ⅲ1.0g(1.5mmol)和无水吡啶43ml,降温至0ºC,搅拌滴加乙酰氯0.6ml,滴毕,仍在0ºC下继续搅拌反应20h.加乙酸乙酯和水各50ml,充分搅拌,静置分层,用乙酸乙酯(30ml×2)提取水相,合并有机相,用饱和硫酸铜溶液洗涤至吡啶完全除去,然后依次序用水洗、饱和氯化钠溶液洗涤. 无水NaSO4干燥,过滤,将滤液减压浓缩,浓缩剩余液经230~400目硅胶-60(Merck)柱色谱纯化[洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(体积比99:1)],得7-三乙基硅烷巴卡亭Ⅲ1.03g, 收率86%,mp253~254ºC(二氯甲烷/戊烷).

4. [2aR-[2aα,4β, 4aβ, 6β,9α-(αR*, βS*),11α,12α,12aα,12bα]]-β-(苯甲酰氨基)-α-羟基苯丙酸6,12b-双(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氢-4,11-二羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环癸并[3,4]苯并[1,2-b]氧杂丁环-9-基酯(紫杉醇)的合成

在反应瓶中加入化合物7-三乙基硅烷巴卡亭Ⅲ1.0g(1.4mmol)和无水甲苯70ml, 搅拌溶解, 再在搅拌下加入N-苯甲酰-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸[N-benzoyl-(2R,3S)-3-phenylisoserine]1.3g(4.6mmol),再加入碳化双(环己基亚胺)DCC470mg(4.5mmol),搅拌反应5min,后加入二甲基氨基吡啶(DMAP)350mg(2.8mmol)搅拌4min, 加热至75ºC,搅拌反应10h.冷却至室温,用适量乙酸乙酯稀释,静置分层,分取有机层,依次用饱和NaHCO3水溶液洗3次,用水洗2次用饱和NaCl水溶液洗涤2次,然后用无水Na2SO4干燥,过滤,将滤液减压浓缩,剩余浓缩液经硅胶柱色谱纯化,得C-7保护的紫杉醇衍生物,将其溶于预先冷至0ºC的含0.5%盐酸的乙醇溶液62ml中,于0ºC下通N2保护搅拌30h(用TLC跟踪确认衍生物完全消失,反应即达终点,停止反应).反应液用乙酸乙酯450ml稀释,搅拌均匀后,用水洗涤,静置分层.分取有机层,再用水洗涤5次,用饱和NaCl水溶液洗涤2次,然后用无水Na2SO4干燥,过滤,将滤液减压浓缩,经硅胶[230~400目硅胶-60(Merck)]柱色谱纯化[洗脱剂:二氯甲烷/甲醇(体积比90:10)],得含目的产物的洗脱液经后处理后的产物,再将其用含水甲醇结晶,得9..mg,收率89%,mp194~195 ºC.

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紫杉醇海关

[ 海关编码 ]: 2932999021

紫杉醇文献

Deacetyl-mycoepoxydiene, isolated from plant endophytic fungi Phomosis sp. demonstrates anti-microtubule activity in MCF-7 cells.

Biomed. Pharmacother. 69 , 82-9, (2015)

Deacetyl-mycoepoxydiene (DM), a novel secondary metabolite produced by the plant endophytic fungi Phomosis sp., induced the reorganization of cytoskeleton in actively growing MCF-7 cells by promoting ...

Cell-cell adhesions and cell contractility are upregulated upon desmosome disruption.

PLoS ONE 9(7) , e101824, (2014)

Desmosomes are perturbed in a number of disease states - including genetic disorders, autoimmune and bacterial diseases. Here, we report unexpected changes in other cell-cell adhesion structures upon ...

Control of cytoplasmic dynein force production and processivity by its C-terminal domain.

Nat. Commun. 6 , 6206, (2015)

Cytoplasmic dynein is a microtubule motor involved in cargo transport, nuclear migration and cell division. Despite structural conservation of the dynein motor domain from yeast to higher eukaryotes, ...

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