表观遗传学

表观遗传学包括改变基因活性而不改变DNA序列的任何过程，并导致可以传递给子细胞的修饰。已经鉴定了许多类型的表观遗传过程 - 它们包括DNA甲基化，组蛋白结构的改变和小的非编码微小RNA的基因调节。

已经鉴定出许多不同的DNA和组蛋白修饰以确定表观遗传景观。 DNA甲基化主要由DNA甲基转移酶（DNMT）介导，有两种已知类型的DNMT，即DNMT1，其保留细胞复制后预先存在的甲基化模式，和DNMT3A / B，即所谓的“从头”DNMT，其中甲基化以前未甲基化的DNA。组蛋白修饰主要包括乙酰化，甲基化，磷酸化和泛素化。组蛋白的乙酰化可以通过组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰转移酶（HDAC）介导，而组蛋白去甲基化通过两类组蛋白去甲基化酶进行：赖氨酸特异性脱甲基酶（LSD）家族蛋白（LSD1和LSD2）和含有组蛋白的JmjC结构域。脱甲基酶（JHDM）。此外，参与表观遗传修饰的酶也可以由miRNA控制。例如，miR-34a可以直接抑制SIRT1的活性以调节胆固醇体内平衡。

累积的证据表明，许多基因，疾病和环境物质是表观遗传学图片的一部分。在FDA，科学家正在研究许多通过表观遗传机制起作用的药物。已经研究了抑制DNA甲基化或组蛋白脱乙酰化的药物用于肿瘤抑制基因的再激活和癌细胞生长的抑制。表观遗传抑制剂也可单独使用或与其他治疗剂组合使用。

参考文献：
[1] Bob Weinhold. Environ Health Perspect. 2006 Mar; 114(3): A160–A167.
[2] Xu W, et al. Genet Epigenet. 2016 Sep 25;8:43-51.
[3] Biswas S, et al. Pharmacol Ther. 2017. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.011.
[4] Perri F, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2017 Mar;111:166-172.

巴瑞克替尼

Baricitinib是选择性,可口服的 JAK1 和 JAK2 抑制剂,IC50 分别为5.9 nM 和 5.7 nM。

• CAS号：1187594-09-7
• 分子式：C₁₆H₁₇N₇O₂S
• 分子量：371.417
• 类别：JAK

• 密度：1.6±0.1 g/cm3
• 沸点：707.2±70.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：381.5±35.7 °C

L-45

L-45 是第一个有效的选择性 p300/CBP 相关因子 (PCAF) 溴结构域 (Brd) 抑制剂,Kd 为 126±15 nM。

• CAS号：2079885-05-3
• 分子式：C₂₁H₂₄N₆
• 分子量：360.46
• 类别：表观遗传读者域

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

JHDM-IN-1

JHDM-IN-1(化合物1)是一种含有Jumonji C结构域的HDM(JHDM)抑制剂,对JMJD2C、JMJD2A、JMJD2E、PHF8和JMJD3的IC50分别为3.4、4.3、5.9、10和43μM[1]。

• CAS号：1310809-17-6
• 分子式：C₂₇H₂₉N₃O₆
• 分子量：491.54
• 类别：组蛋白去甲基化酶

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

UNC 669

UNC 669是L3MBTL1和L3MBTL3的抑制剂,IC50分别为4.2 uM和3.1 uM。

• CAS号：1314241-44-5
• 分子式：C₁₅H₂₀BrN₃O
• 分子量：338.243
• 类别：组蛋白甲基转移酶

• 密度：1.4±0.1 g/cm3
• 沸点：458.0±45.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：230.8±28.7 °C

HDACs/mTOR抑制剂1

HDACs/mTOR Inhibitor 1 是组蛋白去乙酰酶抑制剂 (HDAC) 和哺乳动物雷帕霉素 (mTOR) 的双重抑制剂,有望用于治疗恶性血液病,其对 HDAC1、HDAC6、mTOR 和 PI3Kα 的IC50 值分别为 0.19 nM、1.8 nM、1.2 nM 和 >500 nM。HDACs/mTOR Inhibitor 1 能够引起G0/G1 期的细胞阻滞,诱导肿瘤细胞凋亡,在体内毒性较低。

• CAS号：2271413-06-8
• 分子式：C₂₈H₃₈N₈O₅
• 分子量：566.65
• 类别：HDAC

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

牛心果鹼

Reticuline 分离自 Litsea cubeba,通过 JAK2/STAT3 和 NF-κB 信号通路显示抗炎作用。Reticuline 还可抑制 TNF-α 和 IL-6 的 mRNA 表达,并降低 JAK2 和 STAT3 的磷酸化水平。

• CAS号：485-19-8
• 分子式：C₁₉H₂₃NO₄
• 分子量：329.390
• 类别：JAK

• 密度：1.2±0.1 g/cm3
• 沸点：504.9±50.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：125-126ºC
• 闪点：259.2±30.1 °C

11α-丁烯酰基-12β-乙酰基通关藤苷元B

11α-O-Tigloyl-12β-O-acetyltenacigenin B 是 Tenacigenin B (HY-N1168) 的酯衍生物,可从藤黄藤 (MTC) 中分离得到。Tenacigenin B 可调节 Aurora-A 对淋巴瘤具有抗肿瘤作用。

• CAS号：154022-51-2
• 分子式：C₂₈H₄₀O₇
• 分子量：488.61
• 类别：极光激酶

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Sirt1/2-IN-1

Sirt1/2-IN-1(化合物7)是一种Sirt1和SIRT2抑制剂,对Sirt1、SIRT2和SIRT3的IC50值分别为1.81、2.10和20.5µg/mL。Sirt1/2-IN-1显示出α-微管蛋白的高乙酰化活性,IC50为32.05µg/mL。Sirt1/2-IN-1显示出显著的抗癌活性[1]。

• CAS号：2402779-21-7
• 分子式：C₂₂H₁₃ClN₂OS₂
• 分子量：420.93
• 类别：微管/微管蛋白

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Momelotinib-d8

Momelotinib-d8(CYT387-d8)是氘标记的Momelotnib(HY-10961)。莫美洛替尼(CYT387)是JAK1/JAK2的口服活性和ATP竞争性抑制剂,IC50a分别为11nM和18nM,对JAK3的活性要低得多[1][2]。

• CAS号：1619927-68-2
• 分子式：C₂₃H₁₄D₈N₆O₂
• 分子量：422.51
• 类别：细胞凋亡

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

HDAC-IN-46

HDAC-IN-46(化合物12c)是一种有效的HDAC抑制剂,HDAC1和HDAC6的IC50值分别为0.21μM和0.021μM。HDAC-IN-46上调MDA-MB-231细胞中的p-p38,下调Bcl-xL和细胞周期蛋白D1。HDAC-IN-46诱导显著的G2期阻滞和凋亡。HDAC-IN-46可用于研究三阴性乳腺癌(TNBC)[1]。

• CAS号：2562386-85-8
• 分子式：C₂₂H₃₀N₈O₂
• 分子量：438.53
• 类别：细胞凋亡

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Bomedemstat ditosylate

Bomedemstat(IMG-7289)二糖基化物是骨髓增生性肿瘤(MPN)小鼠模型中表观遗传活性赖氨酸特异性去甲基化酶1(LSD1)的口服和不可逆抑制剂。Bomedemstat可用于急性髓细胞白血病(AML)和骨髓纤维化(MF)的研究。抗肿瘤活性[1]。

• CAS号：1990504-72-7
• 分子式：C₄₂H₅₀FN₇O₈S₂
• 分子量：864.02
• 类别：组蛋白去甲基化酶

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

拟原人参三醇

3β,6α,12β-Dammar-E-20(22)-烯-3,6,12,25-四醇,一种SIRT1激活剂,对SIRT1活性有显著的刺激作用。抗肿瘤活性[1]。

• CAS号：97744-95-1
• 分子式：C₃₀H₅₂O₄
• 分子量：476.732
• 类别：抗衰老酶

• 密度：1.1±0.1 g/cm3
• 沸点：589.8±50.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：240.1±24.7 °C

JAK2-IN-4

JAK2-IN-4 (compound 16h) 是选择性的JAK2/JAK3 的抑制剂,其对JAK2 和JAK3 的IC50 值分别为 0.7 nM 和 23.2 nM。

• CAS号：1438284-00-4
• 分子式：C₂₃H₂₇N₅O₄S
• 分子量：469.56
• 类别：JAK

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

N-羟基-N'-3-吡啶基辛二酰胺

Pyroxamide 是一种有效的组蛋白脱乙酰基酶 1 (HDAC1) 抑制剂,ID50 为 100 nM。 Pyroxamide 可以诱导白血病细胞凋亡和细胞周期停滞。

• CAS号：382180-17-8
• 分子式：C₁₃H₁₉N₃O₃
• 分子量：265.308
• 类别：HDAC

• 密度：1.2±0.1 g/cm3
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

6-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-3-吡啶-4-基吡唑并[1,5-A]嘧啶

Dorsomorphin 是一种有效的 ATP 竞争性的选择性 AMPK 抑制剂,Ki 为 109±16 nM。

• CAS号：866405-64-3
• 分子式：C₂₄H₂₅N₅O
• 分子量：399.488
• 类别：自噬

• 密度：1.3±0.1 g/cm3
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Tubulin/HDAC-IN-1

微管蛋白/HDAC-IN-1是一种双微管蛋白和HDAC-IN-1抑制剂,通过与微管蛋白的CH/π相互作用和与HDAC8的氢键相互作用。微管蛋白/HDAC-IN-1抑制微管蛋白聚合并选择性抑制HDAC8(IC50:150nm)。微管蛋白/HDAC-IN-1对多种人类癌细胞具有细胞毒性,还可在G2/M期阻滞细胞周期并诱导细胞凋亡。微管蛋白/HDAC-IN-1可用于血液学和实体肿瘤的研究,如神经母细胞瘤、白血病[1]。

• CAS号：2413587-26-3
• 分子式：C₂₁H₁₈N₄O₃
• 分子量：374.39
• 类别：细胞凋亡

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

Ziftomenib

Ziftomenib是一种具有抗肿瘤活性的menin-MLL相互作用抑制剂(WO2017161028A1,化合物151)[1]。

• CAS号：2134675-36-6
• 分子式：C₃₃H₄₂F₃N₉O₂S₂
• 分子量：717.87
• 类别：表观遗传读者域

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

CL-脒

Cl-amidine 是 PAD 的抑制剂,其对 PAD4 的 IC50 值为 5.9 μM。

• CAS号：913723-61-2
• 分子式：C₁₄H₁₉ClN₄O₂
• 分子量：310.78
• 类别：炎症/免疫

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

BRD6688

BRD6688是一种选择性HDAC2抑制剂。BRD6688增加原代小鼠神经元细胞中的H4K12和H3K9组蛋白乙酰化。在CK-p25小鼠模型中,BRD6688穿过血脑屏障,拯救与p25诱导的神经退行性变相关的记忆缺陷[1]。

• CAS号：1404562-17-9
• 分子式：C₁₆H₁₈N₄O
• 分子量：282.340
• 类别：HDAC

• 密度：1.3±0.1 g/cm3
• 沸点：528.2±50.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：273.3±30.1 °C

pTH-Related Protein (1-40) (human, mouse, rat) trifluoroacetate salt

pTH相关蛋白(1-40)(人、小鼠、大鼠)通过PTHR1受体和PKCα/β信号通路刺激大鼠肠细胞的钙摄取。pTH相关蛋白(1-40)上调甲状旁腺激素1受体(PTHR1)蛋白、四种跨细胞钙转运蛋白、潜在香兰素成员6(TRPV6)、钙结合蛋白D9K(CaBP-D9K)、钠钙交换蛋白1(NCX1)和质膜钙ATP酶1(PMCA1)[1]。

• CAS号：120298-73-9
• 分子式：C₂₀₇H₃₃₄N₆₆O₅₈
• 分子量：
• 类别：PKC

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

5-[4-(1,1-dioxothiomorpholin-4-ylmethyl)-phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-ylamine

GS-829845是Filgotinib(HY-18300)的主要活性代谢产物。GS-829845是JAK1优先抑制剂,但其效力比母体低约10倍,半衰期更长[1][2]。

• CAS号：1257705-09-1
• 分子式：
• 分子量：
• 类别：JAK

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

AT-9283 L-lactate

AT9283 lactic acid 是一种多靶点激酶抑制剂,有效抑制 Aurora A/B,JAK2/3,Abl (T315I),和 Flt3 (IC50 值范围为 1-30 nM)。AT9283 lactic acid 抑制多种实体瘤在体内外的生长和存活。

• CAS号：896466-76-5
• 分子式：C₂₂H₂₉N₇O₅
• 分子量：471.51
• 类别：细胞凋亡

• 密度：1.5±0.1 g/cm3
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

PBIT

PBIT 是一种特异性的 Jumonji/AT 富集互作结构域 1 (JARID1) 抑制剂。PBIT 抑制 JARID1B (KDM5B 或 PLU1) 组蛋白去甲基化酶, IC50 值约为 3 μM。 PBIT 还抑制 JARID1A 和 JARID1C,IC50 分别为 6 和 4.9 μM。

• CAS号：2514-30-9
• 分子式：C₁₄H₁₁NOS
• 分子量：241.31
• 类别：组蛋白去甲基化酶

• 密度：1.3±0.1 g/cm3
• 沸点：418.2±38.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：206.7±26.8 °C

NSC 694621

NSC 694621是一种有效的PCAF抑制剂,IC50为5.71µM(PCAF/H31-21)。NSC 694621显示出良好的抑制癌细胞增殖的活性[1]。

• CAS号：104857-29-6
• 分子式：C₁₃H₁₀N₂O₂S
• 分子量：258.30
• 类别：组蛋白乙酰转移酶

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

FTX-6058

FTX-6058是一种口服有效的胚胎外胚层发育抑制剂(EED)。FTX-6058可在细胞和小鼠模型中诱导HbF蛋白表达。FTX-6058可用于某些血红蛋白病的研究,包括镰状细胞病和β-地中海贫血[1][2]。

• CAS号：2490676-18-9
• 分子式：C₂₂H₁₈FN₅O₂
• 分子量：403.41
• 类别：组蛋白甲基转移酶

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

JAK3抑制剂VI

JI6是一种强效、选择性和口服活性的FLT3抑制剂,FLT3-WT、FLT3-D835Y和FLT3-D83H的IC50分别为～40、8和4nM。JI6还抑制JAK3和c-Kit,IC50分别为～250和～500nM。JI6可用于急性髓系白血病的研究[1]。

• CAS号：856436-16-3
• 分子式：C₁₉H₁₇N₃O₄S
• 分子量：383.42100
• 类别：JAK

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

N-叔丁基-3-(5-甲基-2-(4-(吗啉甲基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺

JAK-IN-35 (化合物 TG46) 是一种 JAK2 抑制剂,可用于癌症的研究。

• CAS号：936091-15-5
• 分子式：C₂₆H₃₄N₆O₃S
• 分子量：510.652
• 类别：JAK

• 密度：1.3±0.1 g/cm3
• 沸点：687.5±65.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：369.6±34.3 °C

ARTD10/PARP10-IN-2

ARTD10/PARTP10-IN-2(化合物19)是一种有效的非选择性PARP抑制剂,靶向单ADP核糖转移酶ARTD10/PARP10和聚(ADP核糖)聚合酶-1 ARTD1/PARP1,IC50分别为2.0μM和9.7μM[1]。

• CAS号：1708103-69-8
• 分子式：C₁₂H₁₃N₃O₃
• 分子量：247.25
• 类别：PARP

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

CHR-3996

Nanatinostat (CHR-3996) 是一种有效的,有口服活性、I 类选择性的组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂,IC50 值为 8 nM。

• CAS号：1256448-47-1
• 分子式：C₂₀H₁₉FN₆O₂
• 分子量：394.40
• 类别：HDAC

• 密度：N/A
• 沸点：N/A
• 熔点：N/A
• 闪点：N/A

OBP-801

Spiruchostin A是一种有效的HDAC抑制剂,IC50值为2nM。螺旋藻素A可诱导细胞凋亡,具有抗肿瘤活性,可用于白血病研究[1][2]。

• CAS号：328548-11-4
• 分子式：C₂₀H₃₁N₃O₆S₂
• 分子量：473.607
• 类别：HDAC

• 密度：1.2±0.1 g/cm3
• 沸点：865.5±65.0 °C at 760 mmHg
• 熔点：N/A
• 闪点：477.3±34.3 °C