PROTAC BRAF-V600E降解剂-2(化合物12)是一种强效的BRAF-V600 E降解剂,其对于BRAF和BRAF-V6100E的Kds分别为14.4 nM和9.5 nM。PROTAC BRAF-V600E降解器-2选择性降解BRAF-V600 E的激酶结构域,但不降解野生型BRAF。PROTAC BRAF-V600E降解物-2抑制黑色素瘤细胞生长[1]。
PROTAC IRAK4降解物-4是从专利US20190192668A1化合物I-127[1]中提取的PROTAC白细胞介素-1受体相关激酶4(IRAK4)降解物。
PTD10是一种高效的PROTAC BTK降解剂(DC50:0.5 nM,KD:2.28 nM)。PTD10分别以0.5和0.6nM的DC50降解Ramos和JeKo-1细胞中的BTK。PTD10通过激活胱天蛋白酶依赖性途径和线粒体途径抑制细胞生长并诱导细胞凋亡。PTD10可用于B细胞失调的研究[1]。
SJFα 是一种含 13 个原子连接桥的 PROTAC。SJFα 降解 p38α,DC50 为 7.16 nM,但降解 p38δ 效果较差 (DC50=299 nM),且在浓度高达 2.5 μM 时也不会降解其他 p38 亚型 (β 和 γ)。
ARD-2128是一种高效、口服生物利用的丙酸雄激素受体(AR)降解剂。ARD-2128可有效降低AR蛋白,抑制肿瘤组织中AR调节基因,抑制肿瘤生长而无毒性迹象。ARD-2128具有研究前列腺癌的潜力[1]。
PROTAC BRD9降解剂-6是BRD9的强效降解剂(IC50=0.13 nM),可用于BAF复合物相关疾病的研究[1]。
JPS035是一种以苯甲酰胺为基础的冯·希佩尔·林道(VHL)E3连接酶,以嵌合体(PROTAC)为靶点进行蛋白质水解。JPS035降解I类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)。JPS035是有效的HDAC1/2降解剂,与HCT116细胞中更大的总差异表达基因和增强的凋亡相关[1]。
Halo PROTAC 1 是一种 PROTAC 分子,通过 PEG 接头连接具有 HaloTag 融合的细胞内蛋白质的活性配体和具有诱导细胞内分子自噬活性的结构而成。
RSS0680(实施例22)是激酶的双功能化合物靶向蛋白质降解。RSS0680降解AAK1、CDK1、CDM16、CDK2、CDK4、CDK6、EIF2AK4、GAK、LATSl、LIMK2、MAPK6、MAPKAPK5、MARK2、MARK4、MKNK2、NEK9、RPS6KB1、SIK2、SNRK、STK17A、STK117B、STK35和WEEl。RSS0680可用于研究由异常激酶活性介导的疾病[1]。
dBRD9是桥接BRD9溴结构域和cereblon E3泛素连接酶复合物的PROTAC；与亲本配体相比表现出显着增强的效力(10-100倍)。
(S,R,S)-AHPC-C2-酰胺-苯并呋喃甲酰甲基吡啶是一种双靶点蛋白聚糖,不仅可以靶向Smad3的泛素化和降解,而且可以提高HIF-α蛋白水平。(S,R,S)-AHPC-C2-酰胺-苯并呋喃甲酰甲基吡啶具有多径抗纤维化功能和肾保护功能,用于肾性贫血的研究[1]。
PROTAC PTPN2降解剂-1(化合物实施例77)是有效的PTPN2去除剂。PROTAC PTPN2降解物-1具有研究癌症或代谢疾病的潜力[1]。
PROTAC ERRalpha Degrader-1 包含 MDM2 配体结合基团,linker 和雌激素相关受体 α (ERRa) 配体结合基团。PROTAC ERRalpha Degrader-1 是一种 ERRa 降解剂。
Target Protein-binding moiety 4 是一个 BRD4(1) 抑制剂,其 IC50 值为 7.9 μM。
MS177(MS-177)是一种基于EZH2抑制剂C24和CRBN配体泊马利多胺的有效和选择性EZH2去加德剂(PROTAC),DC50为0.2μm,在EOL-1细胞中。MS177有效降解细胞EZH2-PRC2,抑制白血病细胞中的全局H3K27me3。在EOL-1和MV4中,MS177的半数最大降解浓度(DC50)分别为0.2±0.1μM和1.5±0.2μM,最大降解(Dmax)分别为82%和68%；11个单元格。MS177有效抑制EZH2-PRC2功能,也有效诱导癌细胞中Myc降解,抑制EZH2-PRC2功能。MS177有效诱导白血病细胞生长抑制、凋亡和细胞周期进程阻滞,比EZH2抑制剂更有效。在PDX模型中,MS177(腹腔注射,50-1 g/kg)抑制AML生长,无明显毒性。
PROTAC EZH2降解剂-1(化合物150d)是一种有效的PROTAC AZH2分解剂,其IC50为2.7nM,对EZH2甲基转移酶活性具有抑制作用。EZH2在许多肿瘤的发生和发展过程中起着重要作用[1]。
DB0614(实施例21)是激酶的双功能化合物靶向蛋白质降解。DB0614降解AAK1、AURKA、BMP2K、CAMKK1、CDK16、CML、CDK6、EIF2AK2、FER、GAK、LCK、LIMK2、MAP3KH、MAPK8、MAPK9、NEK9、PLK4、PTK2B、SIK2、STK17A、STK117B、ULK1、ULK3和WEE1。DB0614可用于研究由异常激酶活性介导的疾病[1]。
PROTAC ER Degrader-4 是一种 PROATC 雌激素受体 (ER) 降解剂,与 ER 结合,IC50 为 0.8 nM。PROTAC ER Degrader-4 在 MCF-7 细胞中诱导 ER 降解,IC50 为 0.3 nM。
XF056-132是一种有效的WDR5(WD40重复结构域蛋白5)PROTAC降解剂[1]。
FKBP12 PROTAC dTAG-7 (dTAG-7) 是一种双功能降解剂。FKBP12 PROTAC dTAG-7 (dTAG-7) 既是一种 FKBP12F36V 的降解剂,又是一种选择性的 BET BRD4 降解剂,FKBP12 PROTAC dTAG-7 (dTAG-7) 通过将 BET 溴结构域桥接至 E3 泛素连接酶 (cereblon; CRBN) 而形成降解剂。
ARD-2051是一种有效的口服活性雄激素受体(AR)蛋白水解,靶向嵌合体降解物。ARD-2051在LNCaP和VCaP前列腺癌症细胞系中实现了0.6 nM的AR蛋白降解的DC50值。ARD-2051可用于前列腺癌症的研究[1]。
PROTAC BRD4降解剂-15是一种有效的BRD4降解剂,BRD4 BD1和BD2的IC50分别为7.2 nM和8.1 nM。PROTAC BRD4降解剂-15能够有效降解PC3前列腺癌细胞中的BRD4蛋白[1]。
ZXH-4-137是一种高效、选择性的CRBN降解剂(PROTAC)。
PROTAC EED降解剂-2是一种pKD为9.27的PROTAC靶向EED。PROTAC EED degrader-2是一种针对EED亚单位的多梳抑制复合物2(PRC2)抑制剂(pIC50=8.11)[1]。
SK-575是一种针对PARP1嵌合体(PROTAC)的高效特异性蛋白水解降解剂。SK-575可有效抑制BRCA1/2突变癌细胞的生长。SK-575抑制MDA-MB-436和Capan-1细胞的生长,IC50值分别为19±6 nM和56±12 nM【1】。
A1874 是一种以nutlin 为基础的、BRD4-降解的 PROTAC,DC50 值为 32 nM (诱导细胞内的BRD4降解)。有效抑制多种癌细胞增殖。
SS47是一种基于PROTAC的HPK1降解剂,通过蛋白酶体介导HPK1的降解。通过SS47降解HPK1也显著增强了BCMA CAR-T细胞治疗的体内抗肿瘤疗效。HPK1是一种免疫抑制调节激酶,是癌症免疫治疗的一个有希望的靶点[1]
QCA570 是基于 PROTAC 技术的 BET 的强效降解剂,其对 BRD4 BD1 蛋白的 IC50 值为 10 nM。
PROTAC MDM2 Degrader-3 是一种 PROTAC 类的 MDM2 降解剂。PROTAC MDM2 Degrader-3 由 MDM2 抑制剂,linker 和 E3 泛素连接酶 MDM2 配体组成。
JPS036是一种以苯甲酰胺为基础的冯·希佩尔·林道(VHL)E3连接酶,以嵌合体(PROTAC)为靶点进行蛋白质水解。JPS036降解I类组蛋白脱乙酰酶(HDAC)。JPS036是有效的HDAC1/2降解剂,与HCT116细胞中更大的总差异表达基因和增强的凋亡相关[1]。